Природа модификационных факторов

Модификация лучевого поражения может происходить под влиянием факторов разной природы – физической, химической и биологической.

К физическим принадлежат факторы, связанные с характером облучения, а также физические поля, под действием которых изменяется развитие лучевых повреждений разной природы в процессе формирования конечного лучевого поражения.

Поскольку проявление повреждающего эффекта ИИ зависит от вида излучения, эффекта фракционирования, мощности поглощенной дозы, то эти факторы можно считать модификаторами физической природы, а также:

- влияние света (фотомодификация);

- магнитные поля разной природы (например, низкоинтенсивное ЭМИ КВЧ);

- температурные влияния;

- малые дозы ИИ, которые предшествуют облучению организма в больших дозах (радиоадаптация).

К химическим модифицирующим факторам относятся многие химические вещества, под влиянием которых изменяется интенсивность проявления радиобиологичных реакций биологических систем.

Среди первых радиопротекторов были в основном вещества, содержащие в своей молекуле тиольную (-SH) и аминную (-NH2) группы. В дальнейшем в экспериментах на лабораторных животных и клетках были изучены радиопротекторные свойства десятков тысяч препаратов различной химической природы. Выявлено, что наиболее эффективными радиопротекторами являются представители двух классов соединений: меркаптоалкиламинов и индолилалкиламинов.

С биологическими модифицирующими факторами связывают зависимость радиочувствительности клетки от фазы митотического цикла, в котором она находится во время облучения, функциональную способность систем клеточной репарации, пролиферативную активность клеток, способность клеточных популяций к репопуляционному восстановлению, генетические факторы, которые определяют реакцию организма на облучение. К модифицирующим факторам биологической природы принадлежит способность клеток накапливать продукты метаболизма, которые обнаруживают свойства нативних химических радиомодификаторов.

Эффекты от влияния биологических и химических модифицирующих факторов могут быть одинаковыми. Бесспорно, очень часто влияние факторов химической и физической природы опосредствуется биологическими факторами.

Химические радиомодификаторы лучевого поражения и радиопротекторы часто классифицируют по химической природе веществ, которые обнаруживают соответствующие радиомодифицирующие свойства.

По химическим свойствам радиопротекторы разделяют на такие классы:

1. Сульфогидрильные соединения – вещества, в состав которых входит SН-группа, среди этих веществ есть соединения с самыми сильными радиопротекорными свойствами, в частности цистеамин и цистеин. На сегодня известно свыше 400 сульфогидрильных соединений радиопротекторного действия.

2. Восстановители – аскорбиновая кислота и ее производные, бутиловий спирт, гидроксиламин, гидросульфит натрия, метабисульфит натрия, метиловый спирт, пропилгалат, пропиловий спирт, сульфит натрия, етаноламин НСl, этиловый спирт и др.

3. Окислители – кислород, пероксид водорода, меланины, пероксосульфат натрия, пиросульфат натрия, феросульфат.

4. Комплексные соединения – 8-гидроксихинолин, дауэкс-50, диетил-дитиокарбамат, купферон, трилон Б.

5. Ионы металлов – Fе²⁺, Fе³⁺, Сu⁺, Мg²⁺, Са2+, Нg²⁺, Со²⁺ и др.

6. Кофакторы – НАФ, ФАД, бензохинон, цитохром с, АТФ в концентрациях порядка 10^-4... 10^-5 моль/л как отдельно, так и в смеси.

7. Витамины – тиамин, цианокобаламин.

Под влиянием ряда химических соединений возрастает радиочувствительность клеток. Это явление называют радиосенсибилизацией, а соединения, которые служат причиной эффекта радиосенсибилизации – радиосенсибилизаторами.

Среди радиосенсибилизаторов есть вещества разного химического строения:

· кислород, при наличии которого в облученной клетке или ткани радиационные эффекты, как правило, существенным образом усиливаются;

· галогенсодержашие вещества – монойодоацетат, йодоацетамид, йодобензойная кислота, йодистый метил, йодистый калий;

· соединения с ненасыщенными связями – акриламид, акриловая кислота, производные малеиновой кислоты;

· соединения, которые вследствие преобразования способны образовывать молекулы с реакционноспособной карбонильной группой – хлоралгидрат, трифторацетальдегидгидрат;

· замещённые глиоксалы, кетоальдегиды, нингидрин, синкавит;

· соединения, способные существовать в форме свободных радикалов – дитретичний бутил-нитроксид, триацетамид, N-оксил.

Для количественной оценки радиомодифицирующего эффекта, вне зависимости от избранного показателя поражения, могут быть использованы следующие критерии.

1. Абсолютная величина разности между показателями в опыте (облучение с используемым модифицирующим агентом) и в контроле (само по себе облучение в той же дозе).

2. Индекс эффекта—отношение показателей в опытной и контрольной группах.

3. Фактор изменения дозы (ФИД) или фактор уменьшения дозы (ФУД) — отношение равноэффективных доз в опыте и контроле; как при усилении, так и при ослаблении лучевого эффекта берется отношение большей дозы к меньшей.

ФУД = D_o^cont/D_o^rad,

где D_o^cont и D_o^rad - значение D_o соответственно в отсутствии и при наличии радиомодификатора.

Два первых критерия могут дать неточное представление о степени модифицирующего эффекта, так как они в большой степени зависят от величины доз, при которых производится оценка; их лучше использовать для качественной оценки наличия или отсутствия эффекта.

В практике чаще всего употребляют ФИД, для вычисления которого нужно располагать дозовыми зависимостями исследуемого эффекта, например кривыми выживания в опыте и контроле.

ФУД у наиболее эффективных радиопротекторов достигает величины 1,8-2,0. Преодолению этого порога путем увеличения дозы вводимых препаратов препятствует их высокая токсичность. Токсичность радиопротекторов является основным фактором, ограничивающим их широкое практическое использование. Некоторого увеличения значения ФУД достигают, применяя смеси из двух или нескольких радиопротекторов с разными механизмами защитного действия.

Кроме этого, радиопротекторные эффекты характеризуются коэффициентом защиты (КЗ), которая отображает вероятность эффекта защиты и исчисляется как отношение разности показателей повреждённости системы без защитного фактора (Е-) и с ним (Е+) к значению эффекта без защиты:

На рис. 1 продемонстрировано действие радиопротектора МЭА на выживаемость лабораторных белых мышей, подвергнутых общему однократному облучению рентгеновскими лучами. Кривая 1 представляет зависимость выживаемости животных от дозы облучения без применения препарата (контрольная группа). Полулетальная доза (ЛД50/30) в этом случае равна 4 Гр, то есть гибель 50% облученных животных (в течение 30 сут после облучения) происходит при облучении в дозе 4 Гр. Кривая 2 иллюстрирует выживаемость облученных животных, которым за 15 мин до облучения был введен МЭА. Полулетальная доза для этой группы достигла 6 Гр, то есть профилактическое введение препарата оказывает выраженное противолучевое действие (ФУД = 6/4 = 1,5). Кривая 3 относится к животным, которым МЭА был введен сразу после облучения. Величина полулетальной дозы здесь, как и в контрольной группе, составила 4 Гр, то есть в случае введения после облучения препарат МЭА не повлиял на выживаемость животных (ФУД = 4/4 = 1). Неэффективность применения препарата после облучения (в качестве лечебного или терапевтического средства) характерна для значительного большинства радиопротекторов.

Существующие протекторы далеки от совершенства. Ориентиром в поиске новых химических средств защиты служит так называемый идеальный радиопротектор, который должен отвечать следующим требованиям:

· высокая эффективность при отсутствии токсичности;

· удобство лекарственной формы (пероральное или внутримышечное введение);

· дешевизна в изготовлении и устойчивость при хранении;

· длительность проявления защитного действия (которое должно начинаться с первых минут после приема и сохраняться в течение нескольких часов);

· возможность использования препарата при воздействии разных видов ионизирующих излучений.