Отравление психотропными препаратами

Отравление антидепрессантами. Различают несколько групп антидепрессантов.

Группа имизина - трициклические антидепрессанты: имизин (амипрамин, мелипрамин, тофранил), дезипрамин (пертофран), амитриптилин (триптизол), азафен, левомепромазин.

“Второе поколение антидепрессантов” - четырехциклические: мапротилин (людиомил) и миаксерин; различные циклические: тразадон, доксепин, вилоксазин и др.

Избирательные ингибиторы моноаминоксидазы: ниаламид, фенелзин, моклобемид, пиразидол и др.

Препараты группы имизина весьма сходны фармакологически и токсикологически. Патогенез и лечебные мероприятия при отравлении любым антидепрессантом группы имизина в принципе одинаковы.

Эти препараты используются в настоящее время довольно широко не только для лечения случаев психической депрессии, но и в большой степени при лечении гиперкинетического и других (фобического, дефицита внимания) расстройств поведения, а также ночного недержания мочи.

Антидепрессанты второго поколения отличаются от группы имизина меньшей токсичностью при длительном применении и фармакологически тем, что у них меньше выражено мембраностабилизирующее действие, в частности на сердце. Однако при отравлениях ими чаще возникают судороги.

Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина вызывают еще меньше побочных и токсичных эффектов, главные из которых тошнота, реже рвота серотонинергического происхождения.

Трицеклические антидепрессанты (ТЦА) структурно сходны с фенотиазинами и карбамазепином. В основе их действия лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. ТЦА блокируют центральные М-холинореактивные системы, вызывая центральный и периферический “антихолинергический” синдром (нарушение зрения, сухость во рту, синусовая тахикардия, задержка мочи). Существенной особенностью препаратов этого класса является альфа-адренолитическое действие, клинически сопровождающееся ортостатической гипотензией. ТЦА оказывают антигистаминовое действие, которое усиливает седатацию и понижает “судорожный порог”, чем способствует возникновению судорог.

Ингибиторы МАО (иМАО) блокируют активность фермента, разрушающего норадреналин, дофамин, серотонин, в результате чего формируется избыток катехоламинов и гипертензионный синдром. Поскольку МАО локализовано во многих органах, то отравление препаратами этой группы часто сопровождаются развитием ишемических повреждений, таких как некрозы печени, инфаркты миокарда, инфаркты плаценты. Более того, иМАО способны инактивировать пиридоксин-зависимые ферментные системы (пиридоксин фосфокиназу, дофадекарбоксилазу, глютаматдекарбаксилазу) и тем самым провоцировать развитие судорожного синдрома, который обычно развивается на высоте делирия.

Легко проникая через биологические мембраны, антидепрессанты связываются с белками плазмы, тканей, с элементами биологических мембран, проникают в митохондрии, оказывая мембранотоксическое действие на клетки миокарда и печени.

В миокарде антидепрессанты вызывают блокаду входа натрия в волокна проводящей системы миокарда, особенно в волокна Пуркинье, подобно антиаритмическим средствам (хинидин, новокаинамид).

Одновременное усиление активности синусового узла (вследствие антихолинергического действия) на фоне снижения проводимости в А-V соединении и особенно в волокнах Пуркинье создает условие для развития эктопии, формирования идеовентрикулярных ритмов с широким комплексом QRS - по сути предтерминальных нарушений.

Токсикокинетика. Являясь липофильными соединениями, антидепрессанты быстро адсорбируются в ЖКТ. В среднем время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1 час.

Соотношения распределения между кровью и тканями составляет 1:10, 1:30, с преимущественным накоплением препаратов в ткани мозга, печени, миокарда. Этот факт объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа при отравлениях антидепрессантами.

Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени. При этом некоторые антидепрессанты образуют более токсичные метаболиты, по сравнению с исходной молекулой, т.е. происходит токсификация. Клинически это проявляется ухудшением состояния больных во время токсикогенной фазы отравления.

Главный способ элименации биотрансформация в печени.

Клиническая картина характеризуется тремя основными симптомокомплексами:

- центральными нарушениями (“антихолинергическим” синдромом и синдромом оглушения);

- нарушениями функции сердечно-сосудистой системы (гипертензивными и гипотензивными реакциями, аритмиями и блокадами);

- судорожным синдромом (по типу эпилептических припадков).

Симптомы отравления в основном возникают через 2-3 часа после приема.

“Антихолинергический” синдром. Ранним и доминирующим на всем протяжении интоксикации является “антихолинергический синдром”, который включает в себя классические признаки синдрома оглушения (седацию, делирий, кому), сухую кожу и слизистые, мидриаз, тахикардию, отсутствие перистальтики кишечника, задержку мочеотделения.

Центральные нарушения характеризуются развитием психовегетативных и психовестибулярных расстройств (переворачивается кровать, рушатся стены), метаморфопсиями (нарушение “схемы” тела) и быстро приводят к развитию сопора, при котором сохраняется периферический “антихолинергический синдром.

Ухудшение функции сердечно-сосудистой системы проявляется нарушениями проводимости в сердце, развитием аритмий, гипертензией (в ранней фазе действия, т.е. до 4-8 ч) и гипотензией (в поздней фазе действия, спустя 9-12 и более часов после отравления).

При отравлении препаратами стимулирующего действия (иМАО и амитриптилин) определяется “адренергический“ синдром: высокое АД, обусловленное увеличением сердечного выброса и общего периферического сопротивления, бледность и влажность кожных покровов, умеренное расширение зрачка, возбуждение.

По мере всасывания препарата и развития синдрома оглушения происходит трансформация “адренергического” синдрома в «антихолинергический». При длительной экспозиции (или при приеме больших доз) определяют кому и глубокую гипотензию, при этом во всех случаях регистрируют выраженную тахикардию, мидриаз, сухие слизистые оболочки и отсутствие перистальтических шумов. Подобное сочетание клинических признаков получило название” альфа-адренолитического” синдрома. Качественной характеристикой этого синдрома является угрожающее снижение сердечного выброса, истощение энергетических ресурсов миокарда на фоне низкого периферического сопротивления сосудов. “Альфа-адренергический“ синдром является прогностически неблагоприятным.

Фазность трех типов изменений показателей системной гемодинамики(“адренергический “ синдром -> “антихолинергический“ синдром -> “альфа-адренолитический “) происходит при развитии сопутствующего хинидино-подобного действия антидепрессантов, поэтому угроза возникновения аритмий имеет место на всем протяжении токсикогенной фазы отравления.

Типичная ЭКГ при отравлении антидепрессантами включает синусовую тахикардию, увеличение интервала Р-R, Q-T и комплекса QRS. Часто определяют блоки проведения различного уровня и различной степени. Расширение комплекса QRS более 0,12 с является предвестником жизнеопасных нарушений сердечно-сосудистой системы, маркером неврологических осложнений в виде судорог и внезапного развития комы.

При тяжелых отравлениях происходит развитие “симпатолитического “ синдрома, который проявляется в снижении сердечного выброса, В крайне тяжелых случаях развивается кардиогенный шок и отек легких.

Судорожный синдром является частым осложнением отравления антидепрессантами. Различают единичные и серийные судороги. Крайне опасным и прогностически неблагоприятным следует считать сочетание “ антихолинергического” и судорожного синдромов. Такое сочетание приводит к нарушениям терморегуляции и является основой для развития гипертермии, результатом которой является повреждение мозга, рабдомиолиз, почечная недостаточность и смерть.

Непосредственной причиной смерти является: фибрилляция желудочков, кардиогенный шок, эпилептический статус с гипертермией.

Лабораторные исследования включают: общий анализ крови, общий анализ мочи, уровень электролитов, глюкозы, остаточный азот, мочевину, креатенин. Обязательно мониторное ЭКГ наблюдение и частое измерение температуры тела.

Интенсивная терапия. Принципы лечения включают:

1 - стабилизацию состояния больного;

2 - назначение препаратов антагонистов;

3 - проведение мероприятий по удалению яда;

4 - лечение последствий “антихолинергического” синдрома (токсической астении).

Стабилизация состояния больных направлена на обеспечение адекватного дыхания, лечение судорожного синдрома, нормализацию гемодинамики, борьбу с гипертермией и аритмией. Во многом это достигается лечением антагонистами.

Оказание неотложной помощи должно начинаться уже на догоспитальном этапе.

Больным с центральным “антихолинергическим” синдромом назначают аминостигмин (физостигмин, прозерин). Аминостигмин является препаратом выбора при отравлении антидепрессантами. Он оказывает быстрое купирующее действие. В условиях комы аминостигмин вводят только в вену 1 мл и следят за динамикой коматозного состояния, давлением и пульсом, повторное введение аминостигмина осуществляют через 15-20 мин, в той же дозе. Обычно его терапевтический эффект развивается через 2-5 мин.

Если у больного на ЭКГ комплекс QRS превышает 0,12 с, аминостигмин противопоказан. Его назначение может спровоцировать фибрилляции и остановку сердца. В таких случаях вводят натрия гидрокарбонат, который в условиях отравления антидепрессантами является специфическим антагонистом, препятствующим развитию хинидиноподобного действия. Его назначают из расчета 1-2 мэкв/кг массы больного, вводят медленно внутривенно, до тех пор, пока рН мочи больного не достигнет уровня 7,45-7,55. Введения натрия гидрокарбоната создает алкалоз, при котором антидепрессанты связываются с белками плазмы и меньше проникают в ткани. К тому же вводимый натрий может исправить угнетение натриевых каналов в миокарде. При введении гидрокарбоната натрия на фоне ИВЛ, последнию проводят в режиме гипервентиляции.

При развитии судорожного синдрома назначают бензодиазепины (реланиум в/в), или комбинацию реланиума с оксибутиратом натрия. Последний вводят из расчета 100-150 мг/кг, если комбинация бензодиазепинов и оксибутирата натрия не эффективна, назначают - антидеполяризующие миорелаксанты и переводят больного на ИВЛ.

Функциональным антагонистом антидепрессантов является рибоксин. Его назначение увеличивает безопасность применения аминостигмина при широком комплексе QRS, и увеличивает продолжительность его действия. Более того, это способствует нормализации биопотенциалов коры головного мозга и снижает такие последствия отравлений антидепрессантами, как токсическая астения.

Показано раннее назначение антибактериальных препаратов для предупреждения пневмонии на фоне застойных явлений в легких и гиповентиляции.

Для снятия гипертермии, производят осторожное охлаждение. В случаях выраженной и длительной гипертермии которая не поддается терапии обычными средствами и сопровождается судорожным синдромом вводят антидеполяризующие мышечные релаксанты.

Удаление яда:

1. Неоднократное промывание желудка через зонд;

2. Энтеросорбция со слабительныи;

3.Усиление моторики кишечника (церукал);

4.В ранние сроки диализ и гемосорбция.

Отравление транквилизаторами (производные бензодиазепина).

Препараты: хлозепид (элениум, либриум), сибазон (диазепам, седуксен, валиум, реланиум), нозепам (тазепам), нитразепам (эуноктин, радедорм).

Токсикокинетика. Всасываются в желудке и тонкой кишке, связываются с белками плазмы. Естественная детоксикация происходит в печени, выведение с мочой и калом. Смертельная доза 1-2 г.

Токсическое действие. Психотропное, нейротоксическое действие, обусловленное поражением ЦНС, ослаблением процессов возбуждения подкорковых образований, торможением вставочных нейронов спинного мозга и таламуса (центральная миорелаксация).

Клинические признаки и диагностика. Для коматозных состояний, вызванных угнетающим действием этих препаратов на ЦНС, характерна определенная стадийность. При этом последовательно развиваются оглушение и сопорозный глубокий сон (1 стадия – легкие отравления), поверхностная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакции зрачков на свет (2 стадия – средней тяжести отравления) и, наконец, глубокая кома с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (3 стадия – тяжелые отравления), протекающая наиболее тяжело, с выраженными нарушениями функций дыхания и кровообращения.

Нарушения внешнего дыхания является наиболее частым и грозным осложнением коматозных состояний, и требует немедленного проведения дыхательной реанимации.

Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыхания вызвана явлениями механической асфиксии вследствие бронхореи и гиперсаливации, западения языка, ларинго-бронхоспазма или аспирации при неправильном проведении промывания желудка в коматозном состоянии.

Центральная форма нарушений дыхания проявляется в виде центральной гиповентиляции при свободной или восстановленной проходимости дыхательных путей и вызвана прямым угнетающим действием на продолговатый мозг.

После ликвидации указанных выше острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности у больных становятся воспалительные процессы в легких – пневмонии и трахеобронхиты.

Возникновение различных форм нарушения внешнего дыхания сопровождается отчетливым нарушением КОС крови. При обтурационной и центральной формах развиваются явления респираторного ацидоза, которые купируются при восстановлении проходимости дыхательных путей и проведении ИВЛ; при смешанной форме отмечаются комбинированные явления респираторного и метаболического ацидоза, что обусловливает более тяжелое клиническое состояние этой группы больных.

Основными клиническими симптомами нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы при данной патологии являются тахикардия и гипотония, сопровождающиеся приглушением тонов сердца, появлением функционального систолического шума и расширением левой границы относительной сердечной тупости. Наиболее типичными изменениями ЭКГ являются синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, изменение конечной части желудочкового комплекса (снижение ST ниже изолинии, негативация зубца Т). Указанные изменения отражают дистрофические процессы в миокарде, наиболее часто отмечаются при глубоком коматозном состоянии.

Заметное место в клинической картине отравлений седативными препаратами занимают трофические расстройства, в виде булезного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающие по типу быстроразвивающихся пролежней.

Возникновение нарушений функции почек при данной патологии в основном связано с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, вызывающим явления олигурии вследствие резкого нарушения почечного кровотока.

Неотложная помощь.

1. Реанимационная помощь и симптоматическая терапия, направлена на удаление невсосавшегося яда, восстановление и поддержания функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, профилактику и лечение пневмонии и трофических расстройств. Эти мероприятия включают проведение интубации больных в коматозном состоянии, ИВЛ при центральной гиповентиляции, промывание желудка, назначении солевых слабительных, очищение кишечника, проведении энтеросорбции, внутривенной инфузионной терапии плазмой, растворами глюкозы и электролитов, применение сердечно-сосудистых средств и гормонов при гипотонии, активной антибиотикотерапии при пневмонии.

Для лечения гипоксического повреждения ЦНС рекомендуется витаминотерапия (до 8-10 мл 5 % раствора витаминов В₁ и В₆ в сутки внутримышечно: витамин В₁₂ до 800 y, до 10 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты внутривенно, никотинамид на 5 % растворе глюкозы до 15 мг/кг/сут).

2. Детоксикационные мероприятия, направленные направленные на ускорение ликвидации угнетающего действия препаратов путем максимальной стимуляции диуреза или методов искусственной детоксикации (гемосорбция, плазмаферез, перитонеальный диализ). Последние используются только во 2 - 3 стадии отравления.

Отравления нейролептиками (производные фенотиазина).

Препараты: аминазин (хлорпромазин), пропазин, левомепромазин (тизерцин), метеразин, трифтазин (стелазин), мажептил, неулептил.

Токсикокинетика. Детоксикация препаратов фенотиазинового ряда происходит в печени, выделение через кишечник и почки (не более 8 % принятой дозы) в течении 1-3 суток. Токсическая доза более 500 мг. Смертельная доза – 5-10 г.

Избирательное токсическое действие – психотропное и нейротоксическое, обусловленное угнетением ретикулярной формации мозга, а также ганглиолитическим и адренолитическим свойствами препаратов.

Клинические признаки и диагностика. Резкая слабость, головокружение, сухость во рту, тошнота. Возможно появление судорог, потеря сознания. Состояние поверхностной комы, сухожильные рефлексы повышены, зрачки сужены. Отмечается учащение пульса, снижение артериального давления без цианоза, кожные аллергические реакции. По выходе из комы возможны явления паркинсонизма. При разжевывании драже аминазина возникает гиперимия и отек слизистой оболочки рта.

Неотложная помощь.

1. Промывание желудка.

2. Солевое слабительное.

3. Форсированный диурез, без ощелачивания плазмы.

4. Детоксикационная гемосорбция, плазмаферез, перитонеальный диализ.

5. При гипотонии – назначение вазопрессоров.

6. При паркинсонизме – депаркин или мелипрамин внутрь по 50 – 75 мг/сут.