Коротколанцюгові жирні кислоти як продукти метаболізму мікрофлори кишечника

Численними дослідженями було встановлено, що в процесі травлення за участю мікрофлори товстої кишки утворюються низькомолекулярні метаболіти: гази (Н₂, СО₂, СН₄, NН₃, NО), амінокислоти (ß-аланін, γ-аміномасляна, глутамінова, ɛ-амінокапронова), циклічні нуклеотиди (цАМФ, цГМФ), монокарбонові кислоти (оцтова, пропіонова, ізомасляна, валеріанова, ізовалеріанова, капронова, ізокапронова), дикарбонові кислоти (бурштинова), оксикислоти (молочна) [4, 50, 51, 55].

Із них в кількісному відношенні переважають коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК) з довжиною ланцюга С₂-С₆, що можна пояснити низьким вмістом кисню в товстій кишці і невеликою глибиною окиснення моносахаридів та інших субстратів.

Вперше КЖК були виявлені у фекаліях людини в 1878 році. У 1912 році висловлено припущення про їх вплив на скорочувальну здатність і секреторну активність товстої кишки під їх впливом. У 1944 році розпочато вивчення всмоктування КЖК з кишечника тварин. Однак, тільки протягом останніх 20 років були вивчені процеси всмоктування і метаболізму КЖК у людини.

В даний час КЖК відносять до біохімічних маркерів симбіозу мікроорганізмів, що населяють кишечник, і організм людини [2, 51].

В результаті численних досліджень було встановлено, що КЖК утворюються при зброджуванні вуглеводів (крохмаль, олігосахариди) анаеробними бактеріями, як головної так і умовнопатогенної мікрофлори (біфідобактерії, пропіонобактерії, бактероїди, фузобактерії, клостридії, пептострептококи, лактобацили, еубактерії та ін.).

При розщепленні вуглеводів утворюються оцтова (ацетат), пропіонова (пропіонат) і масляна (бутират) кислоти [68]. Ізобутират, ізовалеріат і 2-метилбутират утворюються з амінокислот (валін, лейцин та ізолейцин, відповідно), які також є важливим джерелом КЖК для людини. Слід відзначити, що 30% білків у кишечнику перетворюються в КЖК. Вони утворюються також при розпаді ліпідів і нуклеїнових кислот. Вихідними субстратами бродіння є також глікопротеїди слизу, речовини глікокаліксу клітин епітелію, відмерлих і відокремлених від основного шару клітин епітелію і «залишкові» білки.

Важливо відзначити, що кожна КЖК утворюється при зброджуванні субстрату бактеріями певного виду, що дозволяє судити про функціональну активність конкретних представників кишкової мікрофлори (табл.1.1) [2, 13].

В даний час ступінь продукування КЖК в кишечнику людини і фактори, що впливають на цей процес, остаточно не з'ясовані. Ряд досліджень продемонстрували, що ступінь утворення КЖК залежить від типу субстрату (особливостей харчового раціону), часу транзиту харчової маси по шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Так, найбільша кількість КЖК утворюється при зброджуванні важко перетравлюваних харчових волокон, наприклад, пшеничних висівок. Встановлено також, що для отримання 200-400 ммоль КЖК в кишечнику людини при вживанні їжі європейської кухні повинно розщеплюватись 30-60 г вуглеводів і 10 г білків. Виявлено, що утворення КЖК в порожнині кишечника має регіонарні відмінності. Утворення КЖК з нерозгалуженим ланцюгом найінтенсивніше відбувається в проксимальних відділах товстої кишки, де концентрація поживних речовин, а, отже, і розвиток, і ферментативна активність мікрофлори, максимальні.

Таблиця 1.1

Мікроорганізми кишечника, які утворюють коротколанцюгові жирні кислоти

Бактерії кишечника	Кислоти ─ основні продукти метаболізму	Кислоти, які утворюються додатково
Bifidobacterium, Lactobacillus, (Actinomyces), Ruminococcus	Оцтова кислота	Молочна
Veillonella, Propionibacterium, Arachnia. Anaerovibrio	Пропіонова кислота	Оцтова
Acidaminococcus. Bacteroides. Clostridium, Eubacterium, Lachnospira, Butyrivibrio, Gemmiger, Coprococcus, Fusobacterium	Масляна кислота	Оцтова
Streptococcus, Leptotrichia, Peptococcus	Молочна кислота	─
Megasphaera, Clostridium	Масляна, валеріанова, капронова кислоти	Ізомасляна, ізовалеріанова, ізокапронова

Близько 95% КЖК, які продукуються в кишечнику абсорбуються колоноцитами і використовується самим організмом. Ha сьогоднішній момент існують дві основні гіпотези трансепітеліального транспорту КЖК: існування КЖК / НСО₃ каналів (аніонний обмін) або пасивна дуфузія КЖК після гідрування їх аніонів протонами водню.

КЖК забезпечують багатофакторний вплив на фізіологію клітин кишечника. Всмоктуючись і утилізуючись в епітеліоцитах в рамках циклу Кребса, КЖК беруть участь у кількох метаболічних процесах [11]:

- утворення СО₂ з бутирату;

- пропіонат як субстрат для глюконеогенезу;

- ацетат та бутират субстрати для ліпогенезу та кетогенезу;

- участь у синтезі амінокислот;

- інгібування синтезу холестеролу.

КЖК значною мірою забезпечують енергетичні потреби клітин епітелію товстої кишки (до 95% в дистальних відділах кишки): бутират є основним нутрієнтом епітеліоцитів товстої кишки і забезпечує їх киснем більше, ніж глюкоза і глютамін через мікроциркуляторне русло. При цьому з бутирату утворюється основна частина СО₂, який є важливим регулятором абсорбції натрію на мембранному рівні. В проксимальних відділах товстої кишки останній процес є КЖК-залежним, а в дистальних відділах абсорбція натрію регулюється альдостероном.

КЖК включаються в процеси ліпогенезу і кетогенезу, утворення амінокислот в колоноцитах. Зменшуючи ефективний осмотичний тиск кишкового вмісту, підвищуючи всмоктування води та електролітів, КЖК сприяють збереженню калорій. КЖК (в основному бутират) відносяться до важливих факторів росту і диференціювання колоноцитів: пригнічують проліферацію і стимулюють диференціювання. Бутират впливаючи на експресію генів і змінюючи ультраструктуру клітин кишечника, впливає на молекулярні і клітинні маркери диференціювання клітин. Численні дослідження показали, що масляна кислота може запобігати появі і розвитку ракової пухлини товстого кишечника [61].

Останніми дослідженнями було встановлено, що КЖК впливають на гастроінтестинальну моторику. Встановлено, що низькі концентрації КЖК мають стимулюючий вплив на гладком'язові клітини кишечника через холінергічний рефлекс, а високі концентрації інгібують моторику товстої кишки.

Деякими авторами показано, що КЖК мають антибактеріальну активність. Завдяки цьому вони можуть відігравати важливу роль у підтримці балансу мікробної екосистеми. КЖК можуть, як перешкоджати колонізації кишечника патогенними мікроорганізмами, наприклад, шигелами і сальмонелами, так і служити промоторами росту деяких анаеробних бактерій. Таким чином, КЖК є одним з факторів, що забезпечують колонізаційну резистентність травного тракту.

В останні роки проведено достатню кількість досліджень, які показують, що КЖК - активні модулятори діяльності імунної системи макроорганізму. Численні дослідження вказують на те, що КЖК - активні імуносупресивні молекули бактеріального походження. Вони є важливими регуляторами антибактеріального захисту в полімікробних запальних процесах, що протікають з участю анаеробів, "прикриваючи" класичних збудників від захисних реакцій макроорганізму. Botta G. з співавт. (1994) вказують, що КЖК є одним з факторів вірулентності таких умовно-патогенних анаеробів, як Bacteroides, Prevotella та ін.

Досліджується роль КЖК у патогенезі різних патологічних станів: колоректальної аденоми, анемії, артеріальної гіпертензії, антибіотик-асоційованої діареї, інтоксикаційного синдрому, хвороби оперованого кишечника, синдрому мальабсорбції, раку яєчників, розвиток яких пов'язують з нестачею КЖК. Ведуться численні розробки методів лікування вище вказаних захворювань з використанням безпосередньо КЖК або дієтичної стимуляції мікрофлори рослинною клітковиною.

В даний час в літературі є дані про дослідження КЖК в фекаліях і сироватці крові в нормі і при деяких патологічних станах і захворюваннях ШКТ. Виявлено характерні (специфічні) зміни КЖК методом ГPХ-аналізу (газово-рідинна хроматографія) в калі і сироватці периферичної крові у хворих з синдромом подразненого кишечника (із запором і діареєю), хронічний коліт різної етіології (медикаментозний, радіаційний, ішемічний, постінфекційний та ін.) [2], неспецифічним виразковим колітом, хронічним гепатитом (вірусної, алкогольної та змішаної етіології) і хронічним гепатитом на стадії цирозу печінки [2, 45], жовчнокам'яною хворобою. Отримані дані показали можливість використання дослідження КЖК в комплексному обстеженні пацієнтів з цими захворюваннями, що дозволило пришвидшити і спростити їх діагностику. Крім того, це дало можливість своєчасно та індивідуально підібрати терапію і використовувати даний метод в якості тест-контролю ефективності проведеного лікування.

Особливий інтерес мають роботи, присвячені використанню дослідження КЖК як експрес-діагностику збудників гнійної ранової інфекції і швидкої оцінки ефективності лікування в гнійній хірургії [3].

Таким чином, взаємовідносини господар-мікробіота носять складний характер, який реалізується на метаболічному, регуляторному, внутрішньоклітинному і генетичному рівнях.