Основные понятия и положения ТЕМЫ

1. Антибиотики, действующие преимущественно на Грам-положительную флору (клинико-фармакологическая характеристика ):

а) Природные пенициллины: Бензилпенициллин - активен в отношении Гр+ и Гр- кокков, разрушается пенициллиназами, большой размах доз - от 50-100 тыс.ЕД/кг/сут до 400 тыс.ЕД/кг/сут, низкая токсичность: аллергические реакции, эндотоксический шок, нейротоксичность - судорожный синдром (при использовании мегадоз).

Препарат показан при стрептококковых инфекциях (ангина, скарлатина, рожистое воспаление, острая ревматическая лихорадка); при менингите, бактериальном эндокардите (в сочетании с гентамицином), сифилисе, сибирской язве, газовой гангрене.

Феноксиметилпенициллин - кислотостабилен, создает в крови низкие концентрации, используется для лечения инфекций верхних дыхательных путей легкой степени тяжести. СД – 10-30 мг/кг/сут.

Пролонгированные пенициллины (Бициллин-1) – препараты медленно всасываются при в/м введении и не создают высоких концентраций в крови. Назначаются для профилактики и лечения сифилиса (кроме нейросифилиса), для круглогодичной профилактики ревматической болезни сердца и рецидивирующей рожи, для лечения тонзиллофарингита.

б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины

Оксациллин - основное преимущество перед пенициллином - активен в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков – показан при стафилококковых инфекциях (инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелиты и др.). Сильнее связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо проникает в ткани и через гистогематические барьеры. Его антибактериальная активность снижается при переливании крови и кровезаменителей. СД- 200-300 мг/кг/сут.

в) Макролиды - бактериостатики, обладают тем же антимикробным спектром, что и природные пенициллины. Преимущества: активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков, грам - микроорганизмов - хламидий, микоплазм, легионелл, уреаплазм, токсоплазм, гемофильной палочки, хеликобактера.

Старые - эритромицин - ввиду высокой активности в отношении внутриклеточных возбудителей внебольничных пневмоний широко используется для лечения этой патологии. Мало токсичен, возможны: гастрокинетический синдром, при парентеральном введении - холестатический гепатит, очень редко - флебит, нарушения ритма, остановка сердца, гипотония, в высоких дозах - ототоксичность, дисбактериоз, аллергические реакции, ингибитор микросомальных ферментов печени. СД - до 40-50 мг/кг/сут.

Новые макролиды - более широкий спектр действия (сильнее эритромицина действуют на Грам «-«микроорганизмы), более длительный период полувыведения, лучшая переносимость. Азитромицин (сумамед, хемомицин) - сильнее действует на гемофильную палочку, лучше проникает в придаточные пазухи носа и полость среднего уха. Область применения: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, урогенитального тракта, кожи и мягких тканей. Лечебный эффект сохраняется в течение 7 дней после отмены препарата. Используется коротким курсом - 3 или 5 дней, СД – 10 мг/кг/сут однократно в первый день, в последующие 4 дня – по 5 мг/кг/сут, или по 10 мг/кг/сут – 3 дня. ПЭ- редко диспепсия.

Мидекамицин (макропен) - высокая активность в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций, является препаратом выбора для лечения дифтерии. СД – 30-50 мг/кг/сут.

Кларитромицин (клацид, фромилид) - является препаратом выбора для лечения язвенной болезни, гастродуоденита, для профилактики и терапии оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитом, метаболит обладает некоторой активностью в отношении гемофильной палочки. СД – 15 мг/кг/сут.

Ровамицин (спирамицин) - препарат выбора при хламидийных и токсоплазменных инфекциях у беременных женщин и у детей. СД – 150 тыс МЕ/кг/сут.

Джозамицин (вильпрафен) - самый активный против полирезистентных штаммов пневмококка, не является ингибитором микросомальных ферментов печени. СД – 30-50 мг/кг/сут.

г) Линкосамиды - бактериостатики, активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов стафилококков, неспорообра-зующих анаэробов, хорошо накапливаются в костной ткани и суставах. Препараты резерва при тонзиллите, ИКиМТ, остеомиелита, интраабдоминальных инфекциях.

Линкомицин - СД – 10-20 мг/кг/сут.

Клиндамицин (далацин) - активнее в отношении анаэробов, токсо-плазм, лучше всасывается в ЖКТ, чаще побочные эффекты. СД – 25-40 мг/кг/сут. ПЭ: диспепсия, аллергические реакции, повышение уровня билирубина, псевдомембранозный колит. (Помощь: отмена препарата, внутрь метронидазол или ванкомицин, биопрепараты).

д) Гликопептиды - высокая бактерицидная активность в отношении MRSA и энтерококков. Антибиотики резерва.

Ванкомицин - назначается в/в капельно, токсичен. ПЭ: флебиты, нефротоксичность ототоксичность, при быстром введении гипотония, нейтропения, синдром «красного человека». СД - 2 г.

е) Оксазолидиноны – высокоактивны в отношении MRSA и энтерококков, в т.ч. и ванкомицинрезистентных штаммов.

Линезолид (Зивокс) – антибиотик резерва. Хорошо всасывается при приеме внутрь, характеризуется низкой токсичностью – диспепсия, обратимая анемия, трмбоцитопения, транзиторное повышение активности трансаминазю СД – 20 мг/кг/сут

е) Антибиотики разных химических групп

Рифампицин - бактериостатик, активен в отношении стрептококков, MRSA, гемофильной палочки, гоно- и менингококков, микобактерий туберкулеза. Препарат выбора для лечения туберкулеза (в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами). Препарат резерва – при других инфекциях. СД – 10-20 мг/кг/сут. ПЭ: гепатотоксичность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромбозы, окрашивает биологические жидкости в розовый цвет, индуктор микросомальных ферментов печени, противопоказан беременным.

Фузидин - обладает высокой антистафилококковой активностью, хорош для терапии стафилококковых инфекций при аллергии или устойчивости к В-лактамам, препарат резерва – при псевдомембранозном колите. Эффективен при приеме через рот, очень быстро возникает устойчивость.СД- 20-40 мг/кг/сут. Малотоксичен. ПЭ: диспепсия, желтуха, аллергическая реакции.

2. Антибиотики действующие преимущественно на Грам-отрицательную флору (клинико-фармакологическая характеристика )

а) Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики, эффект более мощный и развивается быстрее, чем у В-лактамных антибиотиков.

1 поколение- стрептомицин, канамицин - не активны в отношении синегнойной палочки, применение ограничено из-за высокой токсичности и большого числа устойчивых штаммов. Являются препаратами 1-го и 2-го ряда в терапии туберкулеза. Стрептомицин может назначаться при бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином).

Препараты 2 и 3 поколения обладают более широким спектром действия. 2 поколение - гентамицин – высокая резистентность грамнегативной флоры, сохраняет активность в отношении стафилококков и энтерококков, наиболее нефротоксичный аминогликозид. СД - 3-5 мг/кг.

3 поколение - Амикацин - наиболее мощный, нет перекрестной устойчивости с другими аминогликозидами. Самый ототоксичный. СД - 10-15 мг/кг. Нетилмицин (нетромицин) - меньшая токсичность. СД - 2,2 мг/кг.

ПЭ аминогликозидов: нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, аллергические реакции. Все аминогликозиды назначают не более 7 дней, по жизненным показаниям – не более 14 дней, кратность введения - не более 3 раз в сутки (лучше 1 раз), не комбинируют с нефро- и ототоксичными лекарственными препаратами.

б) Хинолоны и Фторхинолоны - оказывают выраженный бактерицидный эффект на чувствительные микроорганизмы.

В детской практике применение фторхинолонов в большинстве случаев запрещено из-за возможности развития артропатий в эксперименте на неполовозрелых животных. Высокая эффективность и низкая токсичность при клиническом использовании позволяет в исключительных случаях, по жизненным показаниям, при множественнорезистентных штаммах микроорганизмов (синегнойная палочка) назначать фторхинолоны в детском возрасте.

Подразделяются на 4 поколения:

1 поколение – нефторированные хинолоны – налидиксовая кислота (невиграмон, неграм), пипемидиновая кислота (палин) – активны в отношении Грам «-«микроорганизмов, создают высокие концентрации в моче, но низкие – в тканях почек. В настоящее время отмечается высокая резистентность возбудителей ИМВП к этим препаратам. Могут быть использованы при цистите у взрослых.

2 поколение – фторированные хинолоны узкого спектра – активны в отношении Грам «-«микроорганизмов.

Ципрофлоксацин (ципобай, ципролет, сифлокс) - «эталонный» препарат, хорошо проникает во все органы и ткани, активен в отношении синегнойной палочки. По жизненным показаниям разрешен в детской практике. СД – 15-50 мг/кг/сут – внутрь или 15-30 мг/кг/сут – в/в.

Офлоксацин (таривид) - хуже действует на пневмококки, энтерококки, но лучше на золотистый стафилококк, хламидии. Применяют чаще при урогенитальных инфекциях. СД - 0.8 г.

Норфлоксацин (нолицин, негафлокс) - создает высокие концен-трации в ЖКТ и мочевом пузыре, чаще вызывает побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ и ЦНС. СД - 0.8 г.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) - высокоактивен в отношении энтеробактерий и грам отрицательных кокков, лучше проникает через ГЭБ. СД - 0.8 г.

3 поколение – относится к группе «дыхательных» фторхинолонов, т.к. активны не толко в отношении грам-отрицательных микроорганизмов, но и – грамположительных кокков (основных возбудителей ИДП).

Левофлоксацин (таваник) – обладает активностью в отношении синегнойной палочки (сравнимая с ципрофлоксацином). Есть опыт применения в детской практике.

4 поколение:

Моксифлоксацин (авелокс) – отличительной особенностью этого препарата является высокая активность в отношении анаэробов. Опыта примения в детской практике нет.

Все фторхинолоны обладают высокой противотуберкулезной активностью. В настоящее время используются в сочетании с основными противотуберкулезными препаратами при деструк-тивных формах туберкулеза и устойчивости к проводимой терапии.

ПЭ: диспепсия, головная боль, головокружение, возбуждение или дипрессия, фотодерматозы, ахилиты, лейкопения, анемия. Абсолютно противопоказан беременным, детям - по жизненным показаниям (хондродистрофия).

г) Монобактамы (азтреонам) - мощное бактерицидное действие в отношении множественнорезистентных штаммов грамотри-цательных микроорганизмов, включая синегнойную палочку. ПЭ: тромбофлебиты, гепатотоксичность, диспепсия.

д) Производные имидазола ( метронидазол, тинидазол, орнидазол) - активны в отношении простейших (лямблиоз, амебиаз, трихомониаз), хеликобактера (язвенная болезнь, хронический гастродеоденит), неспорообразующих анаэробов (интраабдоминальные, гинекологические инфекции).

е) Полимиксины ( полимиксин В, М) - препараты резерва, могут применяться при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий. Характеризуются высокой токсичностью (нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоцитопения, гипокальциемия, гипокалиемия).

Принципы рациональной антибиотикотерапии:

1. Этиотропность воздействия,

2. Своевременность лечения,

3. Выбор наиболее активного и наименее токсичного антибиотика,

4. Определение оптимальной дозы антибиотика, метода его введения, продолжительности курса лечения,

5. Учет и коррекция побочных эффектов,

6. Рациональная комбинация антибактериальных средств.

7.

Неотложная помощь при септическом шоке:

1. Дозу антибиотиков уменьшить (антибактериальная терапия подбирается в зависимости от этиологического фактора. При сепсисе неустановленной этиологии препаратами выбора являются: ЦС-3 поколения + антисинегнойные аминогликозиды; (или карбапенемы).

2. Преднизолон в/в струйно до 10-50 мг/кг (по преднизолону)

3. Допамин в дозе 6-20 мкг/кг/мин

Введение глюкозо-солевых растворов в общем объме – 30 мл

СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ УЗКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ.

Группа	Препараты	Основные патогены	Современное применение	Нежелательные эффекты, проти-вопоказания	Средние СД (на кг массы тела)
Действующие преимущественно на Гр «+» флору
1. Природные пенициллины	Бензилпенициллин   Феноксиметилпе-нициллин	Стрептококки, Бациллы, Листерии, коринобактерии, спирохеты, менингококк, пептострептококки, клостридии, энтерококки	Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, профилактика ревма-тизма, внебольничная пневмония, менингит, пневмококковый сеп-сис, профилактика пневмококковых инфекций после сплен-эктомии, инфекцион-ный эндокардит, сифи-лис, лептоспироз, газо-вая гангрена, актино-микоз, болезнь Лайма	Аллергия, судорожный синдром	50-100 тыс. ЕД/кг; При менингите – 300-400 тыс.ЕД/кг   30-50 мг/кг
2. Антистафило-кокковые пенициллины	Оксациллин	Оксациллинчувствительные стафилококки (ОЧС)	Стафилококковое поражение кожи, мяг-ких тканей, костей, суставов, пневмония, инфекционный эндокардит, менингит, сепсис	Аллергия, транзиторная гематурия	200-300 мг/кг
3. Макролиды	Эритромицин   Кларитромицин   Мидекамицин   Рокситромицин   Спирамицин   Азитромицин	Стрептококки, ОЧС, хламидии, легионеллы, ми-коплазмы, листерии, кампи-лобатерии, возбудители коклюша и дифтерии; гемофильная палочка, атипичные микобактерии (кларитромицин)	«Домашняя» пневмо-ния, инфекции ЛОР-органов, микробные поражения кожи, мяг-ких тканей, костей, суставов, скарлатина, дифтерия, коклюш, урогенитальные инфекции, язвенная болезнь	Гастрокинетический синдром, гепатотоксич-ность, ототоксич-ность (чаще Эри-тромицин), ингибиторы микросомальных ферментов печени	Внутрь – 40-50 мг/кг, в/в – 30 мг/кг   15 мг/кг   20-50 мг/кг   5-8 мг/кг   150 тыс.ЕД/кг   10 мг/кг – 3 дня или 10 мг/кг –в 1 день, далее по 5 мг/кг – 4 дня
4. Линкосамиды	Линкомицин     Клиндамицин	Кокки (кроме ОРС), ана-эробы; токсоплазмы, пнев-моцисты (клиндамицин)	Остеомиелит, сепсис, абсцессы, эмпиема плевры, инфекции брюш-ной полости и малого таза	Псевдомембра-нозный колит, диспепсия, лейко- и тромбо-цитопения	Внутрь – 30-60 мг/кг Парентерально- 10-20 мг/кг   Внутрь – 10-25 мг/кг Парентерально- 20-24 мг/кг
5. Гликопептиды	ванкомицин,   тейкопланин	Кокки, включая ОРС, энтерококки, анаэробы	Абсцесс легких, эмпиема, остеомиелит, эндокардит, мастит, сепсис	Нефротоксич-ность, ототок-сичность, аллер-гия, нейтропения	40-60 мг/кг   6-10 мг/кг
5. Рифамицины:	рифампицин	Стрептококки, ОЧС, менингококк, гемофильная палочка, микобактерии туберкулеза, легионеллы, рикетсии	Туберкулез, септи-ческий эндокардит, остеомиелит, абсцесс мозга, лепра	Гепатотоксич-ность, диспепсия, холестаз, индук-тор микросо-мальных фермен-тов печени	10-20 мг/кг
6. Фузидиевая кислота	Фузидиевая кислота	Стафилококки, Гр+ анаэробы	Преимущественно стафилококковая инфекция	Гемолиз, гепато-токсичность	50-75 мг/кг
7. Другие группы	Оксазолидиноны: линезолид	Аэробы и анаэробы, в том числе оксациллин и ванко-мицинрезистентные штаммы	Стафилококковые и энтерококковые инфекции	Диспепсия, анемия, тромбо-цитопения, гепа-тотоксичность	20 мг/кг
Действующие преимущественно на Гр «-«флору
8. Аминогликозиды	1 поколение: Стрептомицин,   Канамицин,	Кишечная палочка, протей, клебсиелла, ОЧС, микобак-терии туберкулеза; энтеро-кокки, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза (стрептомицин)	Туберкулез, инфекции-онный эндокардит, бруцеллез, чу-ма, туляремия, инфекция после укуса крыс.     Туберкулез, деконта-минация толстого кишечника	Высокая ото – и нефротоксичноть	20 мг/кг   15 мг/кг
2 поколение Гентамицин,   Тобрамицин	Кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтеробактер, серрация, ОЧС, синегной-ная палочка (слабо), энтерококки	Стафилококковые и энтерококковые инфекции в сочетании с В-лактамами, глико-пептидами, антианаэ-робными препаратами	Более нефроток-сичен, менее ототоксичен	3-5 мг/кг   3-5 мг/кг
	3 поколение: Амикацин   Нетилмицин	Кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтеробактер, серрация, ОЧС, синегной-ная палочка	Эмпирическая терапия нозокомиальных инфекций в сочетании с В-лактамами, глико-пептидами, антианаэ-робными препаратами	Более ототокси-чен, менее нефротоксичен (амикацин). Меньшая токсич-ность (нетил-мицин)	15-20 мг/кг   4-6,5 мг/кг
9. Хинолоны:	1 поколение: налидиксовая кислота,	Кишечная палочка, энтеробактер, протей, шигелла, сальмонелла, гемофильная палочка	Уроантисептики	Аллергия, судо-роги, гепатоток-сичность, неф-ротоксичность	55 мг/кг
2 поколение: Ципрофлоксацин   офлоксацин,   пефлоксацин ( используются только для тера-пии тяжелых инфекций, резис-тентной к другой а/б-терапии) Норфлоксацин	Аналогична препаратам 1 поколения + ОЧС, хламидии, микоплазмы, легионелла, листерии, гонококк, менингококк, серрация, цитробактер, палочка Коха; Синегнойная палочка (ципрофлоксацин)	Тяжелые нозокомиаль-ные инфекции (дыха-тельных путей, сердца костей, суставов, сепсис)   ИМВП, кишечные инфекции	Диспепсия, ней-ротоксичность, фотодерматозы, нейтропения, артропатии	Внутрь-10-15 мг/кг, в/в – 7,5-10 мг/кг   Внутрь-7,5 мг/кг в/в – 5мг/кг   Доза взрослая - 0,8 г   10 мг/кг
	3 поколение: левофлоксацин (применение в детском возрасте полностью не изучено)	Пневмококки, стрептококки, ОЧС, Гр – флора (за исключением синегнойной палочки)	Тяжелые инфекции дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей, ИМВП, урогенитальные инфекции	Диспепсия, ней-ротоксичность, фотодерматозы, нейтропения, артропатии
4 поколение: моксифлоксацин (применение в детском возрасте не изучено)	То же + анаэробы	То же +интраабдоми-нальные инфекции, инфекции органов малого таза	Диспепсия, ней-ротоксичность, фотодерматозы, нейтропения, артропатии
10.Монобактамы:	азтреонам	Множественно резистен-тные штаммы Гр – микро-флоры, в т.ч. синегнойной палочки	Бронхолегочная патология, ИМВП, хирургические инфек-ции, инфекции органов малого таза	Аллергия, диарея	30 мг/кг; при муковисцидозе – 50 мг/кг
11. Нитроимидазолы:	Метронидазол   тинидазол,   орнидазол,	Гр + и Гр – анаэробы; амебы, лямблии, трихоманады, кампилобактер	Амебная дизентерия, лямблиоз, трихомони-аз, псевдомембраноз-ный колит, язвенная болезнь, абсцессы	Диспепсия, ней-ротоксичность, нейтропения, лихорадка, анта-бусоподобное действие	22,5 мг/кг   30-60 мг/кг   25-40 мг/кг
12.Фосфомицин	Фосфомицин	ОЧС, кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, клебсиелла.	Острый и хронический цистит	Диспепсия, гепа-тотоксичность	У детей > 5 лет – 2 г.

1. Тема занятия: Клиническая фармакология антибактериальных средств широкого спектра и противовирусных препаратов.