Механизм токсического действия и патогенез интоксикации

Иприты являются универсальными ядами, поражают в организме все сис­темы и органы, вызывают глубокие деструктивные и воспалительные измене­ния как на месте непосредственного контакта, так и в отдаленных участках, воздействуя нервно-рефлекторным и гуморальным путем. Характерной особен­ностью биологического воздействия ипритов является медлительность развития воспалительных явлений и вялость течения репаративных процессов. Проявление токсичности связывают с конкретными метаболитами сульфоний-катион (радиомиметическое действие), бис-хлорэтилсульфонием.

В настоящее время придерживаются экспериментально обоснованной ги­потезы, которая объясняет механизм действия ипритов их способностью алкилировать пуриновые основания, входящие в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту отличается гуанин.

Согласно существующим представлениям, ДНК содержит две полипептидные цепи, стабильность пространственной конфигурации которых поддер­живается водородными связями между противоположными основаниями: про­тив аденина одной цепи всегда находится тимин другой цепи, против гуанина - цитозин. Поэтому связывание гуанина приводят к выпадению гуанино-цитозиновых пар. Если выпадает гуаниновая пара в одной нити, то хотя реак­ция и ограничивается одной нитью, при редупликации ДНК происходит вос­становление нитей с уничтожением гуанино-цитозиновой пары. Для РНК реак­ция ограничивается анкетированием соседних гуанинов одной нити. При алкилировании пуриновых оснований РНК страдают пластические процессы (сишхч белка, регенерация тканей, реактивность организма), страдает костный мозг, при алкилировании ДНК нарушается хромосомный аппарат, наследственные признаки.

Этот механизм в настоящее время наиболее обоснован и укладывается в нарушение нуклеинового обмена. Он подтверждается и тем, что стимуляторы нуклеинового обмена (трансфузия ядерной фракции костного мозга, введение витамина В и, АТФ, аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, нуклеиново-кислого натрия) нормализуют уровни ДНК и РНК и благоприятно влияют на течение ипритной интоксикации.

Люизит быстро всасывается в кровь и разносится по органам и тканям ор­ганизма, превращается в оксид (CICH=CHAs=O), сульфид (CICH=CHAs=S). Наибольшее значение в механизме токсического действия придают хлорвиниларсеноксиду как более устойчивому метаболиту (присутствует трехвалентный мышьяк). Вступает во взаимодействие с ферментами, содержащими сульфгидрильные группы, которые входят в состав структурных белков. Взаимодействие люизита с SH- группами можно представить в двух видах:

Взаимодействие с монотиоловыми ферментами:

SH-R S-R
/ /

CHCI=CHAsCl₂ + — > CHCl=CHAs + 2HC1
\ \
SH-R S-R

Образуется непрочное соединение с открытой цепью, которое легко распа­дается с восстановлением исходной активностью ферментов. Взаимодействие с дитиоловыми ферментами:

SH S
\ /\
CHCI=CHAsCl2 + R —> CHCl=CHAs R + 2HCI

/ \/
SH S

Образуется циклическое соединение яда с ферментами.

Было установлено, что люизит тормозил' окисление пировиноградной ки­слоты, за счет блокады тиоловых групп пируватоксидазы, участвующей в об­мене пировиноградной кислоты. Наиболее чувствительным звеном этой систе­мы является липоевая кислота, с которой люизит образует цикличный меркаптид.

СН₂-СН₂-СН-(СН₂)4-СООН + CHCI=CHAsCl₂ -- > CH₂-CH₂-CH₂-(CH₂)4-COOH + 2HCl

| | \ /
SH SH S S

\ /

As— CH=CHCI

Это ведет к нарушению обмена веществ в тканях, что приводит к развитию воспалительно-некротических изменений. В организме увеличивается содержа­ние пировиноградной кислоты.

Взаимодействие с сульфгидрильиыми группами объясняет как местное, так и обшетоксическое действие люизита.

Фенол - сильный яд, обладает местным раздражающим и прижигающим действием, денатурирует белки, а также общим резорбтивным действием.