При воздействии озона

Созданные в процессе эволюции системы защиты от воздействия природных ядов способны защищать организм и от многих ксенобиотиков. Однако их защитные функции ограничены. При больших дозах поступления их в организм необходимо применение медикаментозных средств защиты.

Лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению токсического эффекта, называют антидотом (от гр. antidoton противоядие) [20].

Выделяют две группы антидотов – прямого и непрямого действия.

К антидотам прямого действия относятся вещества, инактивирующие яды в результате прямого химического или физико-химического взаимодействия с ними. Антидотами непрямого действия являются вещества, устраняющие последствия воздействия ядов на биологические структуры.

Антидотный эффект в его фармакологическом значении является результатом такого совместного действия веществ, которое выражается в полном или частичном ослаблении биологической активности одного вещества другим. Прямое или опосредованное действие в организме антидота на токсичное вещество должно иметь антагонистический характер.

Классификацию антидотов проводят по механизму взаимодействия их с ядом, основанному на химическом, физико-химическом или функциональном антагонизме.

Химический антагонизм проявляют антидоты, взаимодействующие с ядами с образованием практически нерастворимых (малорастворимых) и, как правило, нетоксичных или малотоксичных соединений. Это, в частности, реализуется посредством гидролитических или окислительно-восстановительных реакций, реакций нейтрализации и обмена. К этой группе антидотов относятся дитиоловые противоядия и комлексоны, антидотное действие которых основано на реакциях замещения и двойного обмена.

При этом обезвреживание ядов вследствие химической трансформации или связывания их молекул может осуществляться как до их проникновения в кроветок, так и при их циркуляции в нем или даже после взаимодействия их с биологическими структурами.

К таким практически значимым антидотам, предотвращающим или уменьшающим повреждающее действие яда по механизму взаимодействия, основанному на их химическом антагонизме, относятся:

- глюкоза – инактивирует проникший в организм циановодород и его соли:

OH OH OH OH H OH OH OH OH H

½ ½ ½ ½ ½ ½ ½ ½ ½

H₂C-CH-CH-CH-CH-C=O + HCN ® H₂C-CH-CH-CH-CH-C- OH

½ ½

OH OH CN

глюкоза циангидрин глюкозы

(нетоксичное соединение)

- карбонат кальция (мел) CaCO₃, оксид магния (жженая магнезия) MgO, гидрокарбонат натрия (питьевая сода) NaHCO₃ – обезвреживают (нейтрализуют) многие кислоты;

- хлорид натрия (поваренная соль) – является противоядием при интоксикации нитратом серебра:

NaCl + AgNO₃ ® NaNO₃ + AgCl¯

- растворы щелочей – гидролизуют фосфорорганические соединения:

H₃CO Cl H₃CO O

P-CH-C-Cl + 3NaOH ® P-CH-C + 3NaCl + H₂O

½½ ½ ½½ ½

H₃CO O OH Cl H₃CO O OH OH

хлорофос

- пероксид водорода – действуя как окислитель, инактивирует гидразин:

N₂H₂ + H₂O₂ ® N₂ + 2H₂O

а в присутствии уксусной кислоты действует как восстановитель, на чем основано его применение при отравлениях перманганатом калия:

2KMnO₄ + 5H₂O₂ + 6CH₃COOH ®

® 2Mn(CH₃COO)₂ + 2KCH₃COO + 8H₂O + 5O₂

- перманганат калия KMnO₄ – в то же время применяют при отравлении различными органическими соединениями для окисления их в менее токсичные вещества (например, морфин окисляется в малотоксичный оксиморфин);

- танин – связывающий алкалоиды и некоторые соли (например, соль цинка) с образованием нетоксичных таннатов;

- сульфат меди – осаждающий фосфор;

- хлорид кальция – переводящий растворимые соли фтора в осадок ();

- аскорбиновая кислота – восстанавливающая токсичные ионы металлов в высшей степени окисления в менее токсичные ионы в низшей степени окисления металлов;

- ряд других веществ.

К этой же группе антидотного действия относится удаление из организма некоторых токсичных ионов металлов (Hg²⁺, Pb²⁺, Cd²⁺ и др.) хелатирующими агентами. Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с ионами тяжелых металлов. Например, при отравлении свинцом в организм вводят натрий-кальциевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (тетацин) Na₂[CaЭДТА]. ЭДТА⁴⁺ образует с ионом свинца водоратворимые комплексы:

ONa NaO ONa NaO

½ ½ ½ ½

O=C-CH₂ H₂C-C=O O=C-CH₂ H₂C-C=O

N N + Pb²⁺ ® N N + Ca²⁺

O=C-CH₂ H₂C-C=O O=C-CH₂ H₂C-C=O

½ ½ ½ ½

O---¾Ca----O O-----Pb-----O

которые выводятся из организма почками. В образовавшемся хелатном комплексе ион свинца связан не только валентными связями, но и координационно с атомами азота. Связь эта является прочной и лишает яд присущей ему токсичности.

Физико-химический антагонизм проявляют сорбентные антидоты. Основным процессом антидотного действия при этом является сорбция ядов. В связи с этим сорбентные антидоты проявляют фармакологический эффект в основном до всасывания ядов в кровь. При этом токсический эффект ослабляется в результате уменьшения концентрации молекул яда в биофазе (среде, непосредственно окружающей биоструктуры). Подобным образом действуют активированный уголь, оксид цинка, каолин (белая глина), крахмальный клейстер, ионообменные смолы (катиониты и аниониты), используемые при отравлениях солями тяжелых металлов, алкалоидами, хлорированными углеводородами.

Защитные свойства сорбентов весьма значительны. Например, 1 г активированного угля, принятого внутрь, может адсорбировать несколько сотен миллиграммов сулемы или стрихнина.

Существуют и такие адсорбенты, которые способны связывать свободно циркулирующие в кроветоке ионы тяжелых металлов, микробные токсины, медикаментозные вещества. Одним из таких антидотов являются полимерные фракции поливинилпирролидона

N O

½

H₂C-CH₂ ¾ n

с молярной массой ~12 000 г/моль. Данный препарат не только сорбирует вещества, растворенные в крови, но и освобождает белки плазмы и даже клеток от фиксированных ими частиц ксенобиотиков. Практическое применение нашел водно-солевой раствор поливинилпироллидона под названием гомедез.

Принципиальное сходство механизма антидотного действия химических и сорбентных антидотов обусловливает отнесение их к одной группе под названием антидоты прямого действия.

Механизм действия функционального антагонизма принципиально иной и значительно более сложный. При функциональном антагонизме действие антидота на яд проявляется не прямо, а косвенно, через различные биоструктуры, оказывая на них стимулирующее или угнетающее действие.

Проявление действия функционального антагонизма может протекать по двум направлениям – конкурентного и независимого антагонизма.

Конкурентный антагонизм проявляется в тех случаях, когда яд и антидот взаимодействуют с одними и теми же рецепторами клеток. Такое взаимодействие приводит, в зависимости от их концентрации, к определенному эффекту, свойственному одному из этих комбинирующихся в организме веществ. Яд и антидот, как правило, проявляют противоположное действие на одни и те же клеточные структуры. Сущность конкурентного антагонизма состоит в том, что присутствие в организме антидота уменьшает число рецепторов, способных взаимодействовать с токсикологическим агентом.

При независимом антагонизме яд и антидот неконкурентно действуют на достаточно удаленные друг от друга, но взаимозависимые функциональные группы (рецепторы) биохимической рецепторной структуры. При этом антидот, проявляя неконкурентное с ядом воздействие на рецепторные структуры, должен приводить к ослаблению или подавлению токсического эффекта яда. Например, если рецепторная структура представлена ферментом, то одно из комбинирующихся веществ (яд или антидот) взаимодействует с изостерическим участком фермента (его активным центром или центрами), а другое – с аллостерическим участком (с участком фермента вне активного центра). Воздействуя, например, на аллостерический участок рецепторной структуры, антидот может изменять функциональные свойства активного центра фермента и влиять на прочность его связи с молекулой яда, снижая или подавляя токсический эффект.

Антидоты, взаимодействующие в организме с ядом по механизму функционального антагонизма, относят к одной группе под общим названием антидоты непрямого действия.

4. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ НА ОРГАНИЗМ

Одним из важных вопросов токсикологии является изучение зависимости между количеством яда и его эффектом (доза-эффект). Критериями оценки такой зависимости являются параметры токсикометрии.

Поскольку ксенобиотики поступают в организм из объектов окружающей среды, практический интерес представляют санитарно-гигиенические нормативы качества окружающей среды, определяемые концентрациями ядов в атмосферном воздухе, поверхностных и грунтовых водах, а также дозами веществ, поступающих с питьевой водой и продуктами питания.