 |
Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | |
От ксенобиотиков
|
|
Для сохранения гомеостаза биологические объекты в процессе эволюции выработали специальные системы и механизмы биохимической детоксикации. Механизмы защиты от воздействия ксенобиотиков у разных видов биологических объектов могут быть разными. Однако системы защиты организма одинаковы, и их классифицируют по назначению и механизмам действия.
По назначению выделяют:
- системы, служащие для ограничения токсического воздействия ксенобиотиков;
- системы, служащие для устранения токсического воздействия ксенобиотиков.
Механизмы действия систем защиты зависят от путей проникновения ксенобиотиков в организм.
Основными системами защиты организма от ксенобиотиков первой группы являются барьеры, тканевые депо, от ксенобиотиков второй группы – транспортные и ферментные системы.
Барьеры. В организме животных и человека имеется две системы барьерной защиты:
- барьеры, мешающие ксенобиотикам войти во внутреннюю среду организма;
- барьеры, защищающие особо важные органы (мозг, центральную нервную систему, железы внутренней секреции и др.).
Роль барьеров, защищающих внутреннюю среду организма, выполняют кожа и эпителий внутренней поверхности желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Кожа животных и человека составляет более четверти массы тела (у среднестатистического человека до 20 кг). Кожный покров состоит из трех основных слоев: эпидермиса (верхнего слоя кожи), дермы (внутреннего слоя, или собственно кожи) и подкожной жировой клетчатки (рис. 9). Верхний слой кожи имеет сложную структуру и состоит из рогового, прозрачного, зернистого, шиповидного и зародышевого слоев. Функцию барьера выполняют глубинная часть рогового и прозрачного слоев. Основной структурный компонент барьеров – структурные белки. Роговое вещество образовано a-кератинами (от гр. keras рог), содержащими в молекуле остатки всех 20 природных аминокислот. В них высоко содержание цистина, образующегося окислением цистеина
SH
½
CH2
½
H2N - C - C - OH
½ ½½
H O
Прозрачный слой образован одно- и многослойными пластинами клеток. Каждая клетка окружена тончайшей жировой пленкой – липидной мембраной, непроницаемой для растворимых в воде веществ. Однако вещества, хорошо растворяющиеся в липидах, могут преодолевать такой барьер. Основной структурный компонент липидной мембраны – глицеролипидный.
Способность кожных барьеров защищать внутреннюю среду организма от проникновения в него ксенобиотиков зависит от:
- природы ксенобиотиков (состава, химических свойств, реакционной способности, гидрофильности и т.п.);
- размеров молекул (частиц) ксенобиотика;
- возраста организма.
Зависимость от природы ксенобиотика. Гидрофильные вещества растворяются в водных растворах ткани, а жирорастворимые – в липидах. Кожные барьеры защищают внутреннюю среду организма от попадания в нее водорастворимых веществ, от воздействия водных растворов кислот, гидроксидов, солей. Однако органические растворители и вещества, растворяющиеся в них, проникают через эти барьеры. Особенно опасны вещества, обладающие дифильным характером.
Размеры молекул ксенобиотиков определяют возможность их проникновения во внутреннюю среду организма через кожу и кожные протоки потовых и сальных желез. Основным путем при этом является впитывание через кожу. Большие молекулы (белковые) остаются на поверхности кожи, не проникая вглубь, а частицы с малыми размерами могут проникать внутрь.
Зависимость от возраста организма определяется неоднозначно. Проницаемость кожи для воды не меняется с возрастом. Однако для различных органических веществ проницаемость кожи с увеличением возраста повышается, а переход ксенобиотиков в кроветок замедляется. Это обусловлено тем, что в более глубоких слоях и в нижних тканях дермы диффузия любых веществ с возрастом существенно замедляется.
В тех случаях, когда ксенобиотики проникают через роговой слой и липидные мембраны, эпителий внутренней поверхности желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей и поступают в кроветок, функцию барьеров, защищающих особо важные органы, выполняют гистогематические барьеры (от гр. histos ткань + haima кровь), расположенные между тканью и кровью. Некоторые ксенобиотики могут повреждать клетки, образующие гистогематические барьеры. Сильнее всего гистогематические барьеры повреждают ионы переходных металлов, образующие органические комплексы с белками, аминокислотами (ионы кадмия, цинка, хрома, ртути).
Для поддержания жизнедеятельности организма происходит замена старых барьерных клеток на новые. Красные кровяные клетки полностью обновляются ежемесячно, роговое вещество удаляется с кожи ежедневно (до 6 г), а полностью кожный покров обновляется в течение месяца. Эпителий внутренней поверхности желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей обновляется еженедельно.
Депо для ксенобиотиков. Некоторые ксенобиотики накапливаются в определенных тканях организма и могут длительное время там сохраняться. Тканевые депо, собирая ксенобиотик в одной ткани, защищают от него внутреннюю среду организма и способствуют сохранению гомеостаза. Однако если ксенобиотик задерживается в депо надолго и его концентрация значительно возрастает с течением времени, то его отравляющее действие из хронического перейдет в острое.
Способность ксенобиотиков накапливаться в определенных тканях или органах определяется их составом, строением и физико-химическими свойствами.
Неэлектролиты, метаболически относительно инертные и обладающие хорошей липоидорастворимостью, накапливаются во всех органах и тканях. При этом в первой фазе поступления яда в организм определяющим будет кровоснабжение органа, которое лимитирует достижение динамического равновесия кровь ткань. Однако в дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение яда, является сорбционная емкость органа (статическое равновесие). Для липоидорастворимых веществ наибольшей емкостью обладает жировая ткань и органы, богатые липидами (костный мозг и др.). Для многих липоидорастворимых веществ жировая ткань является основным депо, удерживающим яд как в больших количествах, так и в течение более длительного времени, чем другие ткани и органы. При этом длительность сохранения ядов в жировом депо определяется их физико-химическими свойствами. Например, десатурация жировой ткани после отравления животных бензолом происходит в течение 30-48 ч, а инсектицидом ДДТ – в течение многих месяцев [10].
Для распределения ионов металлов в организме, в отличие от органических неэлектролитов, не выявлено общих закономерностей, связывающих физико-химические свойства последних с их распределением [22]. Однако в общем ионы металлов имеют тенденцию накапливаться больше всего в тех же тканях и органах, где они обнаруживаются в больших количествах в норме как микроэлементы [27]. Кроме того, избирательное депонирование ионов металлов обнаруживается в тканях, где имеются полярные группы, способные отдавать электроны и образовывать координационные связи с атомами металлов, и в органах с интенсивным обменом веществ. Например, щитовидная железа поглощает марганец, кобальт, никель, хром, мышьяк, рений; надпочечники и поджелудочная железа – марганец, кобальт, хром, цинк, никель; гипофиз – марганец, свинец, молибден; семенники поглощают кадмий и цинк.
Депонирование ионов большинства переходных металлов в организме обусловлено преимущественно их способностью образовывать различные органические комплексы с белками и аминокислотами. Ионы таких металлов, как цинк, кадмий, кобальт, никель, таллий, медь, олово, рутений, хром, ртуть, распределяются в организме равномерно. Они обнаруживаются при интоксикации во всех тканях. При этом наблюдается некоторая избирательность их накопления. Избирательное депонирование в любой форме ртути и кадмия происходит в почках, что связывают со специфическим сродством этих металлов к SH-группе ткани почек. В форме грубодисперсных коллоидов некоторые малорастворимые редкоземельные металлы избирательно задерживаются в таких органах, как печень, селезенка, костный мозг, богатых ретикулоэндотелиальными клетками. В костной ткани избирательно накапливаются ионы тех металлов, неорганические соединения которых хорошо диссоциируют в организме, а также ионы металлов, образующих прочные связи с фосфором и кальцием. К таким металлам относятся свинец, бериллий, барий, стронций, галлий, иттрий, цирконий, уран, торий. Кроме того, свинец при длительном его вдыхании в максимальных количествах обнаруживается также в печени, почках, селезенке и сердечной мышце.
Выделение ионов металлов из организма подчиняется экспоненциальному закону. После прекращения поступления содержание их в организме быстро нормализуется. Во многих случаях выделение протекает неравномерно, многофазно, причем каждая фаза имеет свою экспоненциальную кривую. Например, большая часть вдыхаемых паров ртути удаляется из организма почками в течение нескольких часов, но удаление ее остаточных количеств затягивается на несколько дней; выделение остаточных количеств урана затягивается до 900 ч, а выделение цинка длится более 150 суток.
Для сохранения гомеостатического состояния организма внешние системы его защиты – барьеры и тканевые депо – поддерживаются внутренними. Такими системами, очищающими внутреннюю среду организма от попавших в кроветок ксенобиотиков, являются транспортные и ферментные системы.
Транспортные системы. По своему назначению в организме животных и человека транспортные системы подразделяются на две группы. К первой группе относятся транспортные системы, очищающие внутреннюю среду всего организма. Вторую группу составляют транспортные системы, выводящие ксенобиотик из наиболее важного одного органа.
Транспортные системы первой группы находятся во многих органах, но наиболее мощные из них – в клетках печени и почечных канальцев.
Транспортные системы второй группы имеются, например, в желудочках головного мозга. Они выводят ксенобиотики из ликвора (жидкости, омывающей мозг) в кровь.
Механизм вывода ксенобиотиков транспортными системами обеих групп одинаков. Транспортные клетки образуют слой, одна сторона которого граничит с внутренней средой, а другая – с внешней. Липидная мембрана клеток этого слоя не пропускает водорастворимые ксенобиотики во внутреннюю среду клетки. Но в этой мембране имеется специальный транспортный белок – белок-переносчик, который идентифицирует вредное вещество, образует с ним транспортный комплекс и проводит его через липидный слой из внутренней среды во внешнюю.
Основная масса ксенобиотиков выводится двумя транспортными системами – для органических кислот и для органических оснований.
Число молекул белка-переносчика в мембране ограничено. При высокой концентрации ксенобиотиков в крови все молекулы белка-переносчика в мембране могут быть заняты, и тогда процесс переноса становится невозможным. Кроме того, некоторые ксенобиотики повреждают или даже убивают транспортные клетки.
Транспорт ионов металлов осуществляется преимущественно кровью в связанном с белковыми фракциями крови виде. В транспорте многих ионов металлов (например, свинца, хрома, мышьяка) большая роль принадлежит эритроцитам.
Ферментные системы. В процессах детоксикации попавших в кроветок ксенобиотиков определяющую роль выполняют ферментные системы, превращающие токсичные ксенобиотики в менее токсичные, более растворимые в воде и легче выводимые из организма соединения. Такие химические превращения протекают под воздействием ферментов, катализирующих разрыв какой-либо химической связи в молекуле ксенобиотика или, наоборот, взаимодействие молекул ксенобиотика с молекулами других веществ. Основные типы процессов биотрансформации ксенобиотиков описаны в п. 3.3.2.
Наиболее мощные ферментные системы находятся в клетках печени. В большинстве случаев ферментные системы печени обезвреживают ксенобиотики, попавшие в кровь, оттекающую от кишечника и поступающую в печень, и предотвращают их поступление в общий кроветок. Типичным примером процесса детоксикации ксенобиотиков ферментными системами печени является биохимическое превращение в организме малорастворимого в воде бензола в хорошо растворимый в воде и легковыводимый из организма пирокатехин [20]:
OH
+ О2 
OH
бензол пирокатехин
Другим примером процесса детоксикации ксенобиотиков ферментными системами печени является окисление токсичного сульфита в сульфат:
2SO32– (водн) + O2 (водн) 
2SO42– (водн)
Фермент, катализирующий эту реакцию, содержит ион молибдена. Без этого микроэлемента в клетках печени большая часть пищи была бы для организма человека и животных токсичной.
Возможности ферментных систем печени обезвреживать содержащиеся в кроветоке ксенобиотики ограничены. Поскольку процессы детоксикации связаны с расходованием важнейших для жизнедеятельности клеток веществ, то эти процессы могут вызвать их дефицит в организме. Вследствие этого появляется опасность развития вторичных болезненных состояний из-за дефицита необходимых метаболитов. Например, детоксикация многих ксенобиотиков зависит от запасов в печени гликогена, поскольку из него образуется глюкуроновая кислота. При поступлении в организм больших доз ксенобиотиков, обезвреживание которых осуществляется посредством образования глюкуроновой кислоты (например, бензольных производных), снижается содержание гликогена (основного легкомобилизуемого резерва углеводов). Однако есть вещества, которые под воздействием ферментов печени способны отщеплять молекулы глюкуроновой кислоты и тем самым способствовать обезвреживанию ядов. Одним из таких веществ является глицирризин, входящий в состав солодкового корня, защитные свойства которого при многих отравлениях издавна используют в медицине Китая, Тибета, Японии.
Кроме того, при попадании в кроветок ксенобиотиков в больших дозах функции печени могут подавляться. Перегрузка печени ксенобиотиками может привести также к их накоплению в жировых тканях организма и хроническому отравлению.
3.4.2. Системы защиты от чужеродных белков
Системы защиты организма животных и человека от чужеродных белков те же, что и для защиты от ксенобиотиков.
Внешние защитные системы (липидные мембраны кожного покрова, эпителий желудочно-кишечного и дыхательного путей) препятствуют проникновению во внутреннюю среду организма большинству опасных микроорганизмов. Однако эти же мембраны защищают организм от поражения многими ксенобиотиками. При этом загрязнение окружающей человека среды значительно усиливает нагрузку ксенобиотиков на барьеры, и их защитная функция от вирусов снижается, сопротивляемость организма различным простудным и инфекционным заболеваниям резко падает.
Защитные функции барьеров против воздействия микроорганизмов в значительной степени определяет рН среды. Поверхность кожи животных и человека имеет кислую реакцию (рН = 4,9-5,4), что является губительным для многих патогенных микроорганизмов. Кроме того, поверхность кожи выделяет летучие органические вещества, оказывающие ядовитое действие на болезнетворные микроорганизмы. В связи с этим неповрежденная кожа препятствует проникновению патогенных для животных и человека микроорганизмов во внутреннюю среду, предупреждая таким образом ряд заболеваний.
Желудочный сок имеет рН = 1-2, что является губительным для большинства микроорганизмов и предотвращает поступление их в кровь.
Основными внутренними защитными системами от чужеродных белков являются иммунная и терморегуляционная системы.
Иммунная система при появлении чужого белка для защиты организма задает программу синтеза защитных белков, способных окружать часть молекулы чужого белка, ограничивая его подвижность. Чужеродные белки называются антигенами, а вырабатываемые организмом вещества для противодействия им – антителами. Синтез антител, точно соответствующих чужеродному белку, в организме выполняют только некоторые виды белых кровяных телец (лейкоцитов). Биохимическое взаимодействие антител и антигенов основано на свойстве комплементарности. При этом образуется комплекс атиген-антитело, который в общем виде может быть представлен схемой:
+
молекула молекула
антигена антитела комплекс антиген-антитело
Образование таких комплексов приводит к осаждению молекул чужеродного белка в крови или других жидкостях и позволяет их разложить или вывести из организма (с помощью ферментных и транспортных систем по тому же механизму, что и химические ксенобиотики).
Усвоив механизм построения специфических антител, клетки лейкоцитов в дальнейшем могут легко воспроизводить их. Действие такого механизма лежит в основе вырабатывания иммунитета к определенным вирусам и бактериям.
Терморегуляционная система защиты организма животных и человека от воздействия патогенных микроорганизмов основана на ограничении поступления в них атомов (ионов) железа. Атомы (ионы) железа входят в состав всех живых клеток. Бактерии получают необходимые им атомы железа при помощи сильных хелатирующих агентов. Поступающие в организм животных и человека атомы (ионы) железа также входят в состав достаточно устойчивых комплексов. Вследствие этого хелатирующие агенты организма животных и человека и болезнетворных бактерий конкурируют друг с другом. Способность бактерий синтезировать хелаты с повышением температуры резко снижается. Температурный диапазон толерантности животных и человека выше, чем у бактерий. При этом повышение температуры является защитной реакцией организма от воздействия патогенных микроорганизмов.
3.4.3. Системы и механизмы защиты растений
Растения имеют те же системы защиты, что и организмы животных и человека. Однако выработанные в процессе эволюции их системы защиты организма от природных ксенобиотиков остаются более чувствительными к изменениям во внешней среде.
Основными путями проникновения ксенобиотиков во внутреннюю среду организма растений являются ингаляционный путь и через корневую систему. Наиболее опасным и доминирующим для большинства растений является воздействие на их организм токсичных веществ ингаляционным путем.
Первыми действию токсагентов подвергаются устьица и их сторожевые клетки. Затем газ проникает во внутриклеточное пространство, где начинает растворяться на влажных внутренних поверхностях, характерным образом контактируя с мембранами и воздействуя на них и на значения рН клеточной жидкости. Проникшее через цитоплазматическую мембрану вещество относительно свободно атакует клеточные органеллы и цитозоль. В процессе миграции через клетку молекулы (ионы и другие атомные или молекулярные частицы) ксенобиотика могут реагировать с любым числом метаболитов, и их действие может распространяться на многие процессы метаболизма. Степень выраженности токсического действия ксенобиотиков зависит при этом от их природы, физико-химических свойств, агрегатного состояния, степени дисперсности частиц и чувствительности участков воздействия. Особенно чувствительны к действию ксенобиотиков мембраны, проницаемость которых может нарушаться, реакции фотосинтеза (фотофосфорилирование и карбоксилирование), электронный транспорт и дыхание. Биохимические нарушения происходят в тех случаях, когда концентрация токсичного вещества превышает способность тканей к его детоксикации посредством нормальных реакций метаболизма. Любое вещество обязательно включается в один или более биохимических метаболических процессов.
Механизмы защиты растений от воздействия химических токсикантов наиболее полно изучены при воздействии на них диоксидов серы и азота, озона [8], [33].
Дата публикования: 2014-11-29; Прочитано: 1306 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!
