Вещества, препятствующие свертыванию крови

1) антикоагулянты прямого действия

- гепарин

- фрагмин низкомолекуляные

- фраксипарин препараты гепарина

- гирудин – получают методом генной инженерии, влияют на тромбин.

2) антикоагулянты непрямого действия

- неодикумарин

- синкумар

- натрия цитрат – для консервирования крови.

3) фибринолитики

- фибринолизин

- стрептокиназа

4) антиагреганты

- ацетилсалициловая кислота (аспирин)

- дипиридамол

- ибустрин

- тиклид.

ГЕПАРИН – это естественный физиологический антикоагулянт, вырабатывается в основном тучными клетками. в химическом отношении это кислый мукополисахарид с молекулярной массой от 4 до 40 тысяч. Молекулы его имеют мощный отрицательный заряд.

Механизм действия – обладая отрицательным зарядом, он способен адсорбировать на себе и инактивировать факторы свертывания (9, 10, 11, 12) на фазе образования плазменного тромбопластина, и 7-й фактор на фазе образования тканевого тромбопластина. Во вторую фазу свертывания он тормозит активность протромбина, влияя на протромбиназу-3. Гепарин оказывает слабое воздействие на 3 фазу – образования фибрина.

ПОКАЗАНИЯ:

1) для лечения и профилактики тромбозов и тромбоэмболий.

n Здесь имеются особености его действия:

- влияют на активность липопротеидлипазы (снижают холестерин и ЛПВП, т.е. атерогенное действе)

- снижает активность ренина

- способен адсорбировать и инактивировать токсины микроорганизмов (лечение н-р пневмоний)

- влияет на аутоиммунные процессы, адсорбируя АТ при них (лечение пиелонефрита).

Вводится подкожно, внутривенно. Внутримышечно нельзя – так как могут образоваться гематомы, инфицироваться с формированием абсцессов, флегмон.

При внутривенном введении действует не более 4 часов, при подкожном – 6 часов. Необходим систематический контроль времени свертывания и протромбинового индекса (не ниже 40-50%).

С целью прллонгирования его действия при лечении тромбоэмболий его назначают совместно с фибринолитиками. Неэффективно его использования пи инфаркте миокарда – возможны реинфаркты с летальным исходом.

ОСЛОЖНЕНИЯ.

1. кровотечения, геморрагический синдром. Тут назначают антагонист гепарина – протамин-сульфат.

2. Пртивопоказания – циррозы печени, гепатиты, язвенная болезнь, опухоли, лейкозы.

ФРАГМИН и ФРАКСИПАРИН - обладают более мягким влиянием на вторую фазу свертывания – образование тромбина. Их достоинства:

1. вводится подкожно

2. действуют до 10-12 часов

3. не требуют лабораторного контроля

4. кровотечений не наблюдается

5. при лечении инфаркта миокарда не дают реинфарктов.

Антикоагулянты НЕПРЯМОГО действия.

Варфарин – препарат, широко используемый в США.

По механизму действия – это структурный антагонист витамина К. в организме эти вещества в печени занимают место витамина К в ферментах, участвующих в синтезе факторов свертывания 2,7, 9, 10. Уровень этих факторов в крови снижается и идет торможение свертывающей системы.

Применение – для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболии.

Показания – варикозное расширение вен. Назначается также перорально, эффект их формируется к 10-24 часам, препарат кумулирует в организме.

При лечении не реже 1 раза в 2 дня исследовать кровь на время свертывания и ПТИ. Препарат медленно выводится из организма, длительно, в течении суток ослабляется их антикоагулирующее действие.

Осложнения:

1. кровотечения, геморрагии

2. внутренние кровотечения, могут быть бессимптомные. При этом назначается для лечения – внутримышечно викасол, рутин, аскорбиновая кислота, препараты кальция., переливание свежей крови.

Противопоказания сходны с гепарином.

АНТИАГРЕГАНТЫ.

Это препараты, которые тормозят процессы агрегации тромбоцитов. К ним относятся:

1. ацетилсалициловая кислота (аспирин)

2. дипиридамол (курантил)

3. ибустрин

4. тиклид.

Механизм действия – разные точки приложения в схеме:

(Е-enzyme, фермент)

Повреждение эндотелия, обнажение

коллагена

Активация коллагеназы,

Фосфолипазы А2

Освобождение арахидоновой кислоты

о Е-циклооксигеназа

Циклические эндоперекиси

Е-Простациклин-синтетаза Е-тромбоксан-синтетаза

ПРОСТАЦИКЛИНЫ ТРОМБОКСАНЫ

Угнетающие расширяющие активирующие суживающие

Агрегацию сосуды агрегацию сосуды.

Тромбоцитов тромбоцитов

- ацетилсалициловая кислота – блокирует циклооксигеназу

- дипиридамол – блокирует тромбоксан-синтетазу, снижая концентрацию тромбоксана

- ибустрин – сходно с ацетилсалициловой кислотой

- тиклид – на тромбоцитах имеются рецепторы, для их склеивания необходима активация этих рецепторов, происходит при наличии фибриногена и ионов кальция. Считают, что тиклид взаимодействует с этими рецепторами и тормозит их возбуждение, поэтому агрегация невозможна или резко замедляется.

Аспирин назначается 1 раз в день по 1 таблетке в течение нескольких месяцев. Условия применения – запивать обволакивающими средствами и после еды, так как аспирин подавляет синтез простагландинов в желудке, это раздражает слизистую желудка, образуются язвы, часто бессимптомные.

Дипиридамол – является злокачественным коронаролитиком, поэтому возможны осложнения со стороны сердца.

Тиклид – применяется практически без осложнений, при длительном назначении не требует особого контроля свертывания.

Показания – для профилактики повторных тромбозов и тромбоэмболий.

ЛЕКЦИЯ №6. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ. (Кузьмин О.Б.)

Лекарствоведение занимается изучением лекарств.

Фармакология – (греч. «рharmacon” лекарство, “logos” наука) – это наука о действии различных химических соединений на живой организм.

Существует 2 раздела фармакологии: общая и частная.

Общая фармакология – изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ.

Фармакодинамика – изучает закономерности всасывания, распределения, биотрансформации и выделения лекарств из организма.

Фармакодинамика – изучает эффекты, возникающие в организме, их локализацию и механизм их формирования.

Частная фармакология – изучает закономерности фармакодинамики и фармакокинетики конкретных групп лекарственных препаратов.

Врачебная рецептура – изучает правила выписывания различных лекарственных форм (лекарственная форма – это физическое состояние препарата).

Фармация как практический предмет состоит из 3 наук: 1) фармакогнозия – изучает свойства лекарственного сырья, 2) фармацевтическая химия – изучает химическую структуру лекарственных веществ, 3) технология лекарственных форм – изучает способы приготовления лекарственных форм.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.

Существуют два основных пути введения лекарств:

n энтеральные

n парентеральные.

Энтеральный путь – это введение лекарства в какой-либо отдел ЖКТ. Является наиболее физиологическим и безопасным способом, так как тут преодолеваются 2 барьера:

1. слизистая ЖКТ

2. печень

Они снижают иммунологические свойства лекарств, уменьшают аллергенность.

Здесь существуют 4 способа энтерального введения:

1) под язык (сублингвально) – этим обеспечивается очень хорошая всасывательная способность (действует через 1-2 минуты), имеется незначительное количество факторов (ферментов), метаболизирующих лекарство. Тут хорошо всасываются лекарства, приготовленные на спиртах (нитроглицерин, валидол).

2) Через рот (внутрь, per os) – наиболее простой путь введения. Всасывание начинается в желудке, но в основном происходит в тонкой кишке, меньше в толстой кишке. Здесь вещество проходит через слизистую, через липидные компоненты мембраны,либо через поры и каналы (белковые молекулы). Основной механизм всасывания – пассивная диффузия, то есть из большей концентрации в меньшую.

Факторы, регулирующие всасывание лекарств:

n растворимость в жирах (хорошо всасываются), проникают в лимфатическую систему ЖКТ и попадают в кровь.

n Степень диссоциации лекарственных веществ – это способность молекул лекарства переходить из неионизированного состояния в ионизированное (из неполярного в полярное). Здесь есть правило: “чем выше степень диссоциации (полярности), тем хуже оно всасывается”, так как не проникает через каналы. Показатель степени диссоциации (рК) – это значение рН среды, при котором 50% молекул данного вещества находится в ионизированном состоянии, и соответственно плохо всасывается.

n Основным регулятором всасывания лекарств является значение рН среды в различных отделах ЖКТ. Кислотность желудка натощак около 7,3, после еды 1,5-2,5, в тонком кишечнике 7,3-7,8, а рК аспирина равна 3,6, то есть это кислота. Поэтому он натощак не применяется, а дается после еды, где кислота в кислой среде находится в недиссоциированном состоянии, в результате чего хорошо всасывается, до 60%. Важно понятие “биодоступность” – показатель скорости всасывания препарата, она означает % всосавшегося из кишечника препарата в кровь. Повысить биодоступность можно, например, увеличив дозу. А биодоступность аспирина натощак всего около 13%. У атропина сульфата рК= 7,0, то есть это слабое основание, поэтому при применении внутрь после еды попадая в кислую среду, хорошо диссоциирует, ионизируется и плохо всасывается, а натощак – прекрасно.

n Взаимодействие с пищей – тоже фактор всасывания. Тут главная идея – уберечь леарство от взаимодействия с пищей, так как процесс пищеварения нарушает действие лекарственных веществ.

3) в 12-перстную кишку (per duodenum) – вводится через зонд. Например, магния сульфат, перорально – слабительный эффект, через зонд – желчегонный эффект.

4) Ректальный (per rectum) – путь введения имеет следующие особенности:

- хорошая всасывающая способность слизистой (действие через 5-15 минут)

- отсутствие неблагоприятного влияния на лекарственное вещество

- надежная биологическая фильтрация (прохождение через слизистую – снижает аллергию)

- по ректальным венам сразу попадает в кровь, нижнюю полую вену, минуя печень, резко усиливается действие вещества, так как оно не инактивируется печенью.

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ путь введения представляет в основном собой инъекции: подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, субарахноидальные. То есть лекарство попадает в кровоток, минуя ЖКТ. Недостаток этого метода – отсутствие биологического фильтра, значение которого мы подчеркнули ранее. Поэтому существуют показания к применению инъекций:

1) оказание скорой помощи

2) при отсутствии возможности энтерального введения лекарства (инсулин, адреналин, норадреналин и др.)

3) для введения лекарств пролонгированного действия – это соли, плохо растворимые в воде, которые создают депо, которое медленно рассасывается.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОКОНЧАНИЯХ

ЭФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ. (ЛЕК-2, Кузьмин)

Построим такую КЛАССИФИКАЦИЮ эфферентных нервов.

1 2 3

АХ н-хр АХ н-хр

НА альфа- и бета-АР АХ

АХ н-хр м-хр

1. соматические (анимальные) нервы – в области их окончаний находится мионевральный синапс

2. симпатические нервы – имеют симпатический ганглий, длинные постганглионары которых оканчиваются симпатическим синапсом

3. парасимпатические нервы – имеют парасимпатический ганглий, длинные преганглионары и короткие постганглионарные волокна, последние оканчиваются парасимпатическим синапсом.

Таким образом, существуют 5 видов синапсов:

1. мионевральный синапс

2. синапс симпатического ганглия

3. синапс в окончаниях симпатических постганлионаров

4. синапс парасимпатического ганглия

5. синапс в окончаниях парасимпатического постганглионара.

Им соответствуют медиаторы: 1, 2, 4, 5 – ацетилхолин (АХ), 3 – норадреналин.

Исключение:

1. матка – (сосуды) там АХ

2. сосуды скелетных мышц

3. потовые железы.

МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ ИМПУЛЬСА В ХОЛИНЕРГИЧЕСКОМ СИНАПСЕ.

синапс

холин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Биосинтез АХ в нервных окончаниях идет в 2 этапа:

1) в аксоплазме нейрона образуется ацетил-СоА

КоА

пируват ацетат ацетил-КоА

пируватдегидрогеназа трансацетилаза (К+)

(витамин В1)

2) транспорт ацетил-КоА в мембрану везикулы:

холин

ацетил-КоА АХ

холинацетилаза

Основные этапы формирования потенциала действия (ПД) в возбудимой клетке:

1) предпосылкой формирования потенциала покоя (ПП) является ионная ассиметрия между наружной и внутренней поверхностью мембраны.

Na+ К+ 3Nа+

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +

-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

ПП=(60-90) мВ 2К+

К+ Nа-К-АТФаза

Это обеспечивается работой калий-натриевого насоса мембраны (электрогенный механизм). В покое натриевая проницаемость отсутствует, а небольшой калиевый ток всегда есть по ионному градиенту.

Nа+

2) деполяризация – это смена знаков заряда на мембране.

АХNа+

-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

+30 мВ + + + ХР + + + + натриевые каналы + + + + + + +

3) реполяризация – это процесс восстановления исходного потенциала покоя (ПП).

АХЭ АХ Na+ К+ 3Nа+

+ + + + + + + + + + + + + + + + + +

-- -- -- -- -- ХР -- -- -- - -- -- -- -- - -- -- -- --

К+ 2К+

Синапс – это анатомическое образование, которое дает возможность передачи возбуждения с нервного окончания на другой нейрон или орган, и состоит из 3 основных частей – пресинаптической мембраны, синаптической щели и постсинаптической мембраны. Основное свойство – односторонняя проводимость, также может усиливать нервный импульс.

Классификация и локализация ХОЛИНО-РЕЦЕПТОРОВ.

Рецепторы- это сложные белковые комплексы, являются составной частью постсинаптической мембраны, являются чувстивительными к действию медиаторов.

Холино-рецепторы (ХР) неоднородны, по избирательной чувствительности к некоторым веществам выделяют:

1) мускарино-чувствительные ХР (М-холинорецепторы) – это рецепторы, которые селективно возбуждаются мускарином (яд гриба мухомора) и блокируются атропином. М-ХР локализуются в окончаниях постганглионарных волокон парасимпатических нервов.

2) Никотино-чувствительные ХР (Н-холинорецепторы) – это рецепторы, которые возбуждаются малыми и блокируются большими дозами никотина. Н-ХР локализованы в 5 местах организма:

1. мионевральный синапс

2. симпатический ганглий

3. парасимпатический ганглий

4. мозговой слой надпочечников

5. каротидный синус (импульсы передаются по нерву Геринга в дыхательный центр, вызывая его возбуждение).

КЛАССИФИКАЦИЯ средств, действующих в окончаниях эфферентных нервов.

Есть два основных критерия, по которым различают эти вещества, 1-ый из них – по способности воспроизводить или устранять действие АХ в синапсе:

I. ХОЛИНОМИМЕТИКИ

1. ПРЯМЫЕ холиномиметики – которые прямо возбуждают ХР постсинаптической мембраны.

2. КОСВЕННЫЕ (непрямые) холиномиметики – являются ингибиторами АХЭ, угнетая её активность, они тормозят распад АХ, вызывают его накопление в синапсе, приводя к косвенному эффекту возбуждения ХР.

II. ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ - эти вещества блокируют холино-рецепторы и устраняют возбуждающее действие АХ на ХР.

Второй критерий классификации – по способности вещества взаимодействовать с различными холинорецепторами:

1) М- и Н-холиномиметики

2) М-холиномиметики

3) М-холиноблокаторы

4) Н-холиномиметики

5) Н-холиноблокаторы.