Лекция №4. Средства, влияющие на иммунную

КЛАССИФИКАЦИЯ

АНТИБИОТИКОВ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ.

I. Ингибиторы синтеза микробной стенки (бактерицидное действие):

1. пенициллины

2. цефалоспорины бета-лактамы

3. карбапенемы (тиенам)

II. Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны (бактерицидное действие):

1. полимиксины (полимиксин М)

2. полиеновые антибиотики (нистатин, амфотерицин Б).

III. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (в повышенных дозах – бактерицидное действие, в среднетерапевтических – бактериостатическое).

1. хинолоны (налидиксовая кислота, невиграмон, неграм)

2. нитрофураны

3. фторхинолоны (офлоксацин, перфлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин)

4. рифампицин (декамицин).

IV. Ингибиторы синтеза белка (бактериостатическое действие):

1. аминогликозиды

2. тетрациклины

3. макролиды (эритромицин, олеандомицин)

4. левомицетин

5. фузидин

6. гризеофульвин.

V. Модификаторы клеточного метаболизма:

1. сульфаниламиды

2. триметоприм

3. изониазид.

МЕХАНИЗМЫ действия антибиотиков основаны на структурных органах-мишенях микроорганизма:

1) цитоплазматическая мембрана (ЦПМ)

2) опорная структура (клеточная стенка)

3) слой белка

4) капсула.

1. Ингибиторы синтеза стенки микроорганизма – имеют точку приложения – жесткую опорную структуру микроба, состоящую из пептидогликана муреина. Его синтез идет в 2 этапа:

n образование из N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты длинных мукополисахаридных цепей

n соединение этих цепей между собой пептидными связями с помощью фермента транспептидазы, после которой структура приобретает необходимую жесткость.

Функции муреина:

- защитная – от повреждающих факторов

- опорная – придание размеров и формы микробной клетке.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ – это ингибиторы транспептидазы, нарушают конечный этап синтеза муреина, что ведет к нарушению образования пептидных связей.

Бактерия рост

Лизис

ПЕН

Свойства пенициллинов:

1. наиболее чувствительны к нему молодые микроорганизмы, поэтому их назначают как можно раньше

2. действуют только на грам+ микрофлору

3. вызывают реакцию бактериолиза в больших дозах (выход токсинов в кровь, озноб до 40 С, потеря АД, потеря сознания и т.д.).

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ – ИМЕЮТ АНАЛОГИЧНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, но тормозят синтез опорной структуры на первых стадиях ее образования.

2. Ингибиторы функции ЦПМ.

Мембрана микроорганизма имеет следующие функции:

- яввляется осмотическим барьером

- транспорт в клетку питательных веществ

- удаление из клеток продуктов метаболизма.

Нарушение этих функций ведет к бактерицидному эффекту этих антибиотиков.

ПОЛИМИКСИНЫ – это липофильные вещества, которые накапливаются в липидном компоненте ЦПМ, что ведет к нарушению ее структуры, резко увеличивается ее проницаемость, в конечном счете нарушаются ее функции.

ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ – (нистатин, амфотерицин В) накапливаются также в липидах ЦПМ, но в тех случаях, где есть стерины – у грибков. Поэтому обладают противогрибковым действием.

3 и 4 группы антибиотиков – ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ И БЕЛКА.

Они выключают определенные звенья цепочки:

ДНК---иРНК---белок

!

ДНК

ФТОРХИНОЛОНЫ – ингибируют синтез ДНК-гиразы (фермент), в результате чего нарушается синтез ДНК, и вторично – синтез белка.

РИФАМПИЦИН – ингибируют РНК-полимеразу, в результате чего нарушаются процессы транскрипции.

МАКРОЛИДЫ и ЛИНКОМИЦИН – ингибируют фермент транслоказу, нарушается перемещение рибосомы вдоль нити РНК.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ и ГРИЗЕОФУЛЬВИН – нарушается прикрепление т-РНК к и-РНК, и синтезируется дефектный белок, либо его синтез вообще прекращается.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ – нарушают процесс считывания информации антикодоном т-РНК с кодоном на и-РНК.

КЛАССИФИКАЦИЯ антибиотиков по спектру действия.

I. Антибиотики широкого спектра действия:

1. тетрациклины

2. левомицетины

Они действуют на 4 вида микроорганизмов:

- грам+: кокки, дифтерия, газовой гангрены, столбняка.

- грам-: кокки, кишечные, синегнойная палочка

- риккетсии: сыпной тиф и др.

- некоторые крупные вирусы: трахома и др.

Сейчас они имеют небольшое значение.

3. ампициллины и амоксициллин (полусинтетические пенициллины)

4. аминогликозиды 3- и 4-го поколений (гентамицин и нетромицин)

5. цефалоспорины 2- и 3-го поколений (кетоцеф и клафоран)

6. карбапенемы (тиенам).

Эти антибиотики сейчас широко применяются.

II. Антибиотики узкого спектра действия:

1. действующие преимущественно на грам+ флору

- пенициллины

- макролиды

- линкомицин

- аминогликозиды 1-го поколения

2. действующие преимущественно на грам- флору

- полимиксины

- Противогрибковые антибиотики – применяются для лечения микозов:

1. полиены (нистатин, леворин, амфотерицин Б) – для лечения кандидамикозов, глубоких микозов, дерматомикозов.

2. Гризеофульвин (накапливается в клетках, формирующих кератин, ингибирует синтез нуклеиновых кислот) – для лечения: - микроспории (стригущий лишай)

- эпидермофития стоп

- трихофитии

- парша (фавус).

КЛАССИФИКАЦИЯ антибиотиков по клиническому применению:

АНТИБИОТИКИ 1-ГО РЯДА (основные) – применяются для лечения инфекций легкой и средней тяжести.

1. пенициллины (природные и полусинтетические)

2. тетрациклины (природные и полусинтетические)

3. макролиды

4. цефалоспорины 1-го поколения (цефалексин, цефазолин)

5. аминогликозиды 2-го поколения (гентамицин)

АНТИБИОТИКИ 2-ГО РЯДА (резервные) – применяются для лечения тяжелых инфекций, и инфекций, вызванных резистентной флорой.

1. аминогликозиды 3-го поколения (нетромицин)

2. цефалоспорины 2- и 3-го поколений (кетоцеф и клафоран)

3. карбапенемы (тиенам).

ПЕНИЦИЛЛИНЫ - это антибиотики, полученные на основе продуктов жизнедеятельности плесневых грибков рода Penicillum.

Различают по способу получения – природные и полусинтетические.

Природные пенициллины (бензилпенициллин, натриевая и калиевая соль его) получают биосинтетическим путем.

Спектр действия – влияют на грам+ флору, но сейчас большинство штаммов малочувствительно к ним. Важно значение высокой чувствительности бледной спирохеты к пенициллинам.

Бензилпенициллин – основной путь введения внутримышечный, быстро разрушается в ЖКТ, плохо всасывается в кишечнике. Подкожные инъекции очень болезненны (особенно калиевая соль).

Действует через 15-30 минут, длительность не более 4 часов, поэтому для поддержания терапевтической концентраци необходимл вводить каждые 4-6 часов.

Тер.концентрация

6-8 раз в день – при тяжелом течении,

3-4 раза в день – при средней и легкой

степени тяжести

часы

0 4 8 12 16 20 24

Можно вводить и внутривенно, но тут пенициллины очень быстро секретируется в почках и выводится с мочой. В/в капельно применяют при лечении сифилиса.

Дозировка – до 20 млн ЕД в сутки, то есть токсического эффекта нет. Можно назначать беременным в 1 триместре, (во 2 триместре предпочтительны цефалоспорины).

Пролонгированные формы пенициллина - это плохо растворимые соли бензилпенициллина, вводят внутримышечно, где создается депо, из которого медленно рассасывается действующее вещество.

Новокаиновая соль бензилпенициллина – до 12 часов

Бициллин-1 – до 7 дней

Бициллин- 3 – до 7 дней.

Недостатки:

- не удается создать в крови высокую бактерицидную концентрацию, уступая по эффективности бензилпенициллину. Поэтому эти формы применяются для лечения заболеваний легкой и средней тяжести, и для профилактики ревматизма.

Полусинтетические пенициллины – получают при энзиматическом расщеплении бензилпенициллина на бензиловый радикал и 6-АПК (6-аминопенициллановая кислота). К 6-АПК добавляют различные другие радикалы, получая новые препараты:

1) оксациллин

2) ампициллин

3) метициллин

4) амоксициллин.

Отличия природных от полусинтетических:

- действуют на резистентные к бензилпенициллину штаммы микроорганизмов (исключение – ампициллин)

- ряд антибиотиков обладают широким спектром действия, то есть действуют и на грам- флору (ампициллин, амоксициллин – к нему также чувствительна Helicobacter pylori)

- назначается не только внутримышечно, но и в таблетках, в крови создается бактерицидная концентрация. Таблетки по 0,25 и 0,5 по 4-6 раз в день.

Применение пенициллинов – инфекции легкой и средней степени тяжести, вызванной чувствительной к нему флорой.

ЛЕКЦИЯ №2. АНТИБИОТИКИ-2. (Кузьмин О.Б.)

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ – это антибиотики широкого спектра действия, обладающие бактерицидным эффектом в терапевтических концентрациях. В настоящее время применяются полусинтетические антибиотики из этой группы. По структуре представляют собой R-7АЦК (7-аминоцефалоспориновая кислота).

Общие свойства:

7. обладают сильным бактерицидным действием, входя в группу антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки

8. относительно низкая токсичность, но в больших дозах (до 3-4 г/сут), секретируясь в проксимальных канальцах, могут вызвать нефротоксический эффект

9. все цефалоспорины устойчивы к бета-лактамазе (пенициллиназе), то есть действуют на штаммы, резистентные к пенициллину

10. имеют широкий спектр действия.

По спектру действия различают 4 поколения цефалоспоринов:

6. цефалоспорины 1-го поколения -- цефазолин (кефзол) и цефалексин. Они обладают широким спектром действия, примерно как ампициллин, влияют преимущественно на грам+ положительную флору. Не действуют на синегнойную палочку.

7. Цефалоспорины 2-го поколения -- цефуроксим (кетоцеф) – действуют больше на грам- флору, чем на грам+. Не действуют на синегнойную палочку.

8. Цефотаксим (клафоран) - - обладают ещё большим спектром действия – на синегнойку, анаэробных возбудителей. Достаточно дорогие.

9. Цефалоспорины 4-го поколения обладают ещё большим спектром действия, включая и бактероиды.

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются в кишечнике, поэтому их вводят внутримышечно или в/в капельно, так как быстро выводятся почками. Некоторые выпускаются в таблетках (цефалексин).

При внутримышечном введении:

3. действуют через 15-30 мин, длительность действия однако зависит от поколения:

4. 1-го поколения – 4-6 часов, кратность введения 4-6 раз в день

5. 2-го поколения – 6-8 часов, кратность 3-4 раза

6. 3-го поколения – 8-12 часов, кратность – 2-3 раза в день

При грам+ флоре суточная доза 1,5-2 грамма с учетом длительности и кратности, при грам- флоре доза увеличивается. Курс лечения 7-14 дней.

ПРИМЕНЕНИЕ цефалоспоринов:

«1-е поколение – это антибиотики первого ряда – для лечения инфекций легкой и средней тяжести;

«2-е и 3-е поколения – это антибиотики второго ряда (резервные) – для лечения тяжелых инфекций, и вызванных резистентной флорой (пневмонии, абсцессы легких, бронхоэктатическая болезнь, гонорея, гинекологические заболевания, сепсис, остеомиелит и др.)

Через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) способны проходить цефалоспорины 3-го поколения.

Побочные эффекты:

3. диспептические расстройства (тошнота, рвота, боль в эпигастрии) – при применении per os (цефалексин);

4. аллергические реакции

5. нефротоксическое действие, особенно при больших дозах.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ – это бактерицидные антибиотики широкого спектра действия, в основном влияют на грам- флору. Применяются природные и полусинтетические антибиотики. Существуют следующие 3 поколения аминогликозидов:

10. 1-е поколение (природные) – стрептомицин – противотуберкулезное средство, неомицин, мономицин и канамицин – для лечения кишечных инфекций, так как высокотоксичны. Выпускаются во флаконах, назначаются внутрь при кишечных инфекциях.

11. 2-е поколение (природные) – гентамицин – по спектру действия приближается к 1-му поколению, но есть отличия: - действуют на микрофлору, устойчивую к 1-му поколению, влияют на синегнойку.

12. 3-е поколение (полусинтетические) – нетромицин (нитилм ицин) имеет следующие отличия от 2-го поколения: - ещё более широкий спектр действия, сильнее влияние на синегнойку, - гораздо меньше вырабатывается устойчивость к микроорганизмов.

Все они не всасываются в ЖКТ (желудочно-кишечном тракте), поэтому вводятся внутримышечно или в/в капельно. Действуют через 30-60 минут, длительность действия 8-12 часов, кратность для всех -- 2 раза в день.

Применение:

7. 1-е поколение сейчас практически не применяется

8. 2-е поколение – это антибиотики 1-го ряда, для лечения инфекций лёгкой и средней тяжести, вызванной грам- флорой.

9. 3-е поколение – это антибиотики 2-го ряда, тяжелые инфекции, вызванные грам- флорой, или резистентной к гентамицину флорой.

Длительность лечения – 5-7 дней у детей, не более 10 дней у взрослых, так как наблюдаются побочные эффекты – это токсичные антибиотики. Побочные эффекты:

3. при лечении более 8-10 дней – ототоксическое действие (поражение 8 пары ЧМН), так как накапливаются в ликворе внутреннего уха, действуют на волосковые клетки, вызывая их дегенерацию, что ведет к потере слуха. Этому способствуют отиты, менингиты, травмы головы. Особенно опасны в этом отношении антибиотики 1-го поколения.

4. Нефротоксическое действие – реабсорбируясь в проксимальных канальцах, приводят к дегенерации этих клеток, возникает так называемая неолигурическая почечная недостаточность (увеличение диуреза с низким удельным весом),

5. Гематотоксическое действие – анемия, лейкопения

6. Эмбриотоксическое действие – NB! – запрещено назначать при беременности, особенно в первые 3 месяца.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ – это бактериостатические антибиотики широкого спектра действия. Сейчас применяются природные и полусинтетические тетрациклины.

Природные – тетрациклин (таблетки по 0,25 взрослым, по 0,1 детям), окситетерациклин; полусинтетические – метациклин, доксициклин, миноциклин.

Спектр действия широкий:

4. грам+ микроорганизы

5. грам- микроорганизы, но возбудители кишечной группы к ним не чувствительны,

6. некоторые простейшие (амёбы)

7. некоторые крупные вирусы – трахомы – имеет историческое значение.

Все тетрациклины хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому применяются в основном внутрь. Их эффективность определяется особенностями фармакокинетики:

биодоступность – количество препарата в %, которое всасывается из разовой дозы в кровь. Природные тетрациклины имеют биодоступность около 50%, суточную дозу не увеличивают более 1,0 грамма (1,0 – это 1 млн ЕД), полусинтетические тетрациклины имеют биодоступность 75-90 %, поэтому низкие суточные дозы: метациклин – 0,3-0,6 г/сут, доксициклин и миноциклин по 0,2 г/сут.

скорость элиминации (выделения) – природные тетрациклины хорошо растворимы в воде, выделяются путем клубочковой фильтрации с мочой, что приводит к небольшой длительности эффекта: однократная доза действует 4-6 часов, то есть необходимо давать 4-6 раз в день. Полусинтетические тетрациклины – это препараты пролонгированного действия, так как слабо фильтруются в почках, а метаболизируются в печени. Метациклин действует 6-8 часов, назначают 3-4 раза в день, доксициклин и миноциклин действуют 12-24 часов, то есть дают 1-2 раза в день.

ПРИМЕНЕНИЕ –

5) тетрациклины являются антибиотиками 1-го ряда – для лечения инфекций легкой и средней тяжести, вызванной чувствительной к ним микрофлорой (дыхательных, мочевыводящих, желчевыводящих путей и др.)

6) амебная дизентерия

7) холера

8) сыпной тиф (риккетсия Провачека).

Курс лечения 5-7 дней.

Так как это токсичные антибиотики, то имеются побочные эффекты:

- токсическое поражение ЖКТ – все тетрациклины, а особенно природные, накапливаются в слизистой ЖКТ, раздражают его, вызывая диспепсию, рекомендуется принимать после еды. Может нарушить всасывание железа, кальция, витамина В12 и др.

- гепатотоксическое действие – в первую очередь нарушается синтез белка, понижение уровня белка крови, снижение синтеза протромбина и нарушения свертывания крови. Страдает и антитоксическая функция печени с постепенным развитием печеночной недостаточности.

- Нарушение развития костной ткани, особенно у детей. В крови тетрациклины образуют комплексное соединение с кальцием, которое затем накапливается в костной ткани, вызывая остеохондропатию. Особенно страдают зубы и зачатки зубов: нарушения их прорезывания до 1-2 лет, молочные зубы темно-коричневые, постоянные зубы – дефективные.

- Суперинфекция в виде кандидамикоза, так как тетрациклины подавляют кишечную палочку, вначале появляется молочница. Может развиться пневмония, кандидозный сепсис.

- Тератогенное и эмбриотоксическое действие – нарушается синтез белка в организме плода, аномалии по типу «заячья губа», «волчья пасть».

Противопоказания:

9) не применяются у детей до 8 лет

10) запрещается беременным.

ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ.

Они являются результатом их нерационального применения, неправильным выбором, слишком длительным лечением.

Существует 3 основных вида осложнений:

n аллергические осложнения

n токсические осложнения

n осложнения, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков (т.е. с прямым влиянием на микробную клетку).

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ осложнения.

Причина: сенсибилизация организма введением антибиотика. На их развитие влияют ряд факторов:

VI. иммунологические свойства самого антибиотика, наиболее опасны – пенициллины, цефалоспорины и стрептомицин. Наименее опасны – аминогликозиды, тетрациклины, противогрибковые антибиотики.

VII. Способ назначения – наиболее опасно –парентеральные инъекции, местное применение кремов, мазей, растворов, аэрозолей, наименее опасно – таблетки внутрь (тут преодолеваются 2 барьера: слизистая и печень)

VIII. Индивидуальная чувствительность больного – у пациентос аллергическими заболеваниями опасность резко возрастает (экссудативный диатез, бронхиальная астма и др.)

КЛИНИчески различают 2 вида реакций:

11) ГЧНТ (гиперчувствительность немедленного типа) – после одной инъекции возникают: зуд или крапивница в любом участке тела, астматоидные приступы, отёк Квинке, анафилактический шок.

12) ГЧЗТ (гиперчувствительность замедленного типа) – возникает в процессе антибиотикотерапии на 9-11 день отмечается ухудшение самочувствия больного – опять поднимается температура, боли в суставах, изменяется картина крови, боли в сердце и др.

ПРОФИЛАКТИКА – очень важна с целью предупреждения в первую очередь ГЧНТ – после первой инъекции антибиотика наблюдают за состоянием больного в течение 20-30 минут.

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ – они являются строго специфичными для каждой группы антибиотика и прямо зависят от дозы и от длительности лечения. Выделяют:

I. нейротоксические реакции

3. ототоксическое действие – аминогликозиды

4. поражение зрительного нерва – стрептомицин и левомицетин

5. полиневриты – стрептомицин и полимиксины

II. нефротоксические реакции

10. аминогликозиды, особенно 3-го поколения

11. цефалоспорины

III. гепатотоксические реакции:

12. тетрациклины

13. эритромицин

IV. гематотоксические реакции:

14. аминогликозиды

15. левомицетин

16. цефалоспорины

V. токсическое поражение ЖКТ:

17. тетрациклины

18. эритромицин

VI. тератогенное и эмбриотоксическое действие:

19. тетрациклины

20. аминогликозиды.

ОСЛОЖНЕНИЯ, связанные с ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ действием антибиотиков.

Они связаны с прямым влиянием антибиотиков на микрорганизмы. Тут различают:

5) суперинфекция – развитие резистентных к этому антибиотику микроорганизмов (кандидамикоз и д.)

6) реакция бактериолиза (терапевтический шок) – её вызывают только бактерицидно действующие препараты, которые разрушают массу микробных тел и выпускают их эндотоксины. Клинически это проявляется утяжелением состояния: темература до 39-40 С, угнетенное состояние, паралич периферических сосудов – гипотония и коллапс, шок. Пример: при лечении сифилиса – «последний привет бледной трепонемы». Поэтому не рекомендуется назначать бактерицидные антибиотики в ударной дозе при лечении тяжелых инфекций.

7) Эндогенные гиповитаминозы – как правило, при лечении антибиотиками широкого спектра действия, связано с угнетением кишечной микрофлоры, развитием диареи. Например, E. Coli вырабатывает витамины В2, В6, РР и др. Поэтому для преодоления этого осложнения рекомендуется наряду с такими препаратами назначать витамины.

ЛЕКЦИЯ №3. АНТИБИОТИКИ-3. (Кузьмин О.Б.)

ФТОРХИНОЛОНЫ- это синтетические бактерицидные антибиотики широкого спектра действия. Являются производными налидиксовой кислоты (неграм, невиграмон), в её структуру входит атом фтора, за что и получило название фторхинолоны. Действуют на грам+ и грам- микрофлору.

В течение ряда лет применяются фторхинолоны офлоксацин и перфлоксацин с биодоступностью 75-90%. Сейчас производятся новые и новейшие антибиотики, биодоступность которых 95-100%, это ломефлоксацин, ципрофлоксацин (ципролет, ципробай).

Общие свойства:

1) оказывают быстрый и мощный бактерицидный эффект

2) по силе действия приближаются к пенициллинам и цефалоспоринам

3) механизм действия – они являются ингибиторами ДНК-гиразы, что путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот препятствуют синтезу белков цитоплазматической мембраны; нарушается её проницаемость и оказывается бактерицидный эффект

4) по широте спектра действия примерно равен ампициллину: действует на грам+ и грам- флору, на синегнойную палочку

5) обладает высокой эффективностью по отношению к микроорганизмам, резистентным к другим антибиотикам

6) высокая биодоступность, что позволяет давать их внутрь в таблетках, внутривенно применяют при тяжелых инфекциях

7) хорошо проницаем через гистогематические барьеры: ГЭБ (гемато-энцефалический барьер) – при лечении менингитов, ЦПМ – противомикробный эффект на внутриклеточно локализованые микробы.

Длительность эффекта 12-24 часа, поэтому назначают 1-2 раза в день; разовая доза – 0,25-0,5. Курс лечения 5-7 дней, но при тяжелых инфекциях можно доводить до 2-3 месяцев.

ПРИМЕНЕНИЕ:

1. «старые фторхинолоны» – офлоксацин и перфлоксацин – являются антибиотиками 1-го ряда, применяются для лечения инфекций легкой и средней тяжести

2. «новые фторхинолоны» – ломефлоксацин и ципрофлоксацин – это антибиотики 2-го ряда, для лечения тяжелых инфекций дыхательных, мочевыводящих и желчных путей, сепсиса, остеомиелита, кишечных инфекций, грам- флоры.

3. Ломефлоксацин – для лечения туберкулеза в комбинации с изониазидом и рифампицином.

ПОБОЧНЫЕ эффекты – это относительно токсичные антибиотики:

1. диспептические расстройства, анорексия

2. нарушения роста костей, хорошо накапливается в хрящевой ткани и ухудшает их рост, поэтому не рекомендуется детям до 14 лет

3. быстрое появление резистентной микрофлоры, антибиотики 1-го ряда имеют до 30% резистентной флоры

4. эмбоиотоксическое действие, связанное с нарушением синтеза ДНК и белка в клетках плода, поэтому противопоказано беременным.

1. СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ препараты – в настоящее время они теряют своё значение. Различают сульфаниламиды короткого и быстрого действия. Сейчас достаточно широко применяется бисептол – это сульфаниламидный препарат длительного действия. Содержит 2 компонента: сульфадиметоксин + триметоприм – специфический ингибитор дигидрофолат-редуктазы. Это вызывает снижение активности синтеза фолиевой кислоты

Применение – это препарат 1-го ряда и он применяется для лечения обострений хронических инфекций различной локализации.

Побочные эффекты – это относительно токсичный препарат, применять нужно не более 5-7 дней, иначе может оказать следующие токсические эффекты:

2. кожа – синдром токсического эпидермального некролиза

3. кровь – гематотоксические реакции – снижение активности синтеза фолиевой кислоты, гиперхромные анемии, лейкоцитопения, тромбоцитопения, редко может быть агранулоцитоз.

4. плод – тератогенное и эмбриотоксическое действие, противопоказано беременным и детям.

ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ.

Можно выделить, как минимум, четыре принципа рационального применения противомикробных препаратов.

I. Принцип ЭТИОТРОПНОСТИ лечения – он предполагает выбор и назначение антибиотиков с учетом свойств возбудителя.

1) выбор по тяжести заболевания, то есть по клиническому признаку. Здесь различают:

n антибиотики 1-го ряда (основные) – для лечения инфекций легкой и средней тяжести:

- природные и полусинтетические пенициллины

- природные и полусинтетические тетрациклины

- макролиды (эритромицин, олеандомицин)

- цефалоспорины 1-го поколения

- аминогликозиды 2-го поколения (гентамицин)

- фторхинолоны 1-го поколения

n антибиотики 2-го ряда (резервные) – для лечения тяжелых инфекций и резистентной флоры

- цефалоспорины 2- и 3-го поколения

- аминогликозиды 3-го поколения

- фторхинолоны 2-го поколения

- карбапенемы (тиенам)

2) выделение возбудителя и определение антибиотикограммы. Это рекомендуется больным с хронической или тяжелой инфекцией, и всем пациентам с ослабленным иммунитетом. Недостаток этого метода – длительность получения результатов, обычно через 2-3 дня, хотя существуют экспресс-методы, дающие данные через 18-24 часа.

3) возможность развития аллергических реакций – необходим тщательный аллергологический анамнез.

II. Правильный ВЫБОР ДОЗЫ и ПУТИ ВВЕДЕНИЯ антибиотика.

Это необходимо для обеспечения поддержания постоянной терапевтической концентрации препарата.

(тер.)

---------------------------

часы

0 4 8 12 16 20 24 28

При легком и средне-тяжелом течении –назначается ударная доза препарата. Она в 1,5-2 раза превышает обычную. В последующем переходят на поддерживающую терапевтическую дозировку. Очень важна для этого кратность применения:

- природные пенициллины: 4-6 раз в день

- бициллин-3: 1 раз в день

- полусинтетические пенициллины: 4-8раз в день

- аминогликозиды: 2 раза в день

- тетрациклины: 4-6 раз в день.

При тяжелом течении заболевания не рекомендуется применять ударные дозы, так как может возникнуть терапевтический шок (реакция бактериолиза).

III. принцип КОМБИНИРОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ антибиотиков.

Он имеет под собой следующий смысл: усиления противомикробного действия и расширение спектра влияния на микроорганизмы. Каждый препарат здесь назначают в полной дозе, но при этом резко повышается опасность токсических реакций, поэтому используется в первые 2-3 дня при тяжелых инфекциях.

Рационально комбинировать:

- бактерицидный с бактерицидным, с различным механизмом действия, происходит потенцирование противомикробного эффекта

- бактериостатический с бактериостатическим.

Нерационально комбинировать бактериостатический с бактерицидным антибиотиком, так как может возникнуть антагонизм, или резко усилиться токсический эффект.

ПРИМЕРЫ:

n рациональные комбинации

- ампиокс (ампициллин и оксациллин)

- изониазид и рифампицин

- фторхинолоны и цефалоспорины

n нерациональные комбинации

- пенициллин и тетрациклин (не происходит разрыва микробной клетки в результате остановки роста).

IV. принцип ПРОТИВОРЕЦИДИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ – он определяется длительностью применения антибиотика. Существует правило: лечение инфекционного заболевания проводится до полного подавления инфекции и клинического выздоровления + ещё 1-2-3 дня (в зависимости от тяжести течения болезни) после нормализации температуры.

ЛЕКЦИЯ №4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННУЮ

СИСТЕМУ. (Кузьмин О.Б.)

В настоящее время существует следующее представление о развёртывании иммунного ответа (смотри схему).

ил-1

АГ

АГ

Макрофаг ПРЕДШЕСТВ. АКТИВИРОВАНН.

Т-хелпера Т-хелпер

ил-2 ил-2 ил-2

В-лимфоцит предшественник Т-киллеров предшественник Т-супрессоров

плазмоциты

активные активные

Т-киллеры Т-супрессоры

IgG

NК- клетки являются естественными киллерами. Т-хелперы способствуют иммунному ответу, Т-супрессоры тормозят отдельные звенья этого процесса. Главная функция иммунной системы – обеспечение иммунологического надзора за генетическим состоянием соматических клеток. Важное следствие этого – препятствие онкологическим заболеваниям. Т-супрессоры способствуют обрыванию иммунного ответа, то есть делают его адекватным.

Препараты, воздействующие на иммунную систему, можно разделить следующим образом:

I. иммунносупрессивные (иммуннодепрессивные) средства

1. цитостатики (азатиоприн, имуран)

2. циклоспорин А

3. глюкокортикоиды (преднизолон и др.)

II. иммуностимулирующие (иммуномодулирующие) средства

1) средства для лечения Т-клеточного иммунодефицита:

- препараты тимусных горомонов (тимопоэтины): тималин, тимоген, Т-активин

- производные имидазола: дибазол, левамизол (декарис)

2) средства для лечения В-клеточного иммунодефицита:

- миелопид

- иммуноглобулины

- деринат.

ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА.

АЗАТИОПРИН.

Механизм действия: в клетках лимфоидной ткани от молекулы азатиоприна отделяется действующее вещество (6-меркаптопурин). Это, по сути, азотистое основание, содержащее в 6-ом положении тиольную SН-группу, является антиметаболитом пуриновых оснований. Под его действием нарушается биосинтез ДНК, и соответственно, белка в иммунокомпетентных клетках. При этом наблюдаются следующие эффекты:

1) тормозится Т-система иммунитета

2) в меньшей степени тормозится В-система и снижается продукция антител IgG

3) замедляется созревание Т-супрессоров и NК-клеток.

ПОБОЧНЫЕ эффекты:

1. гематотоксическое действие (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), поэтому необходим контроль за картиной крови 2 раза в месяц

2. подавление естественного иммунитета: рост риска инфекционных заболеваний, обостряются хронические инфекции

3. подавление иммунологического надзора за генетическим состоянием клеток организма (рост риска онко-заболеваний).

ПОКАЗАНИЯ:

1) профилактика реакции отторжения при пересадке органов и тканей

2) тяжелые аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, неспецифический инфекционный полиартрит, болезнь Крона)

3) противолейкозное средство.

ЦИКЛОСПОРИН А.

По своей природе является антибиотиком грибковой природы, состоит из 11 аминокислот. Имеет минимальное количество относительно подобных средств осложнений.

Механизм действия: является ингибитором биосинтеза лимфокинов активированными Т-хелперами различных клонов. Снижается выработка и выделение интерлейкина-2, угнетаются Т- и В-системы иммунитета.

Особенности этого препарата:

1. гораздо меньшая токсичность, особенно на кровь

2. не тормозит активность моноцитов и лейкоцитов, или тормозит в незначительной степени, то есть сохраняется неспецифическая резистентность.

3. является вследствие этого препаратом выбора, в отличие от предыдущего «препарата отчаяния»

ПРИМЕНЕНИЕ – профилактика реакций отторжения при пересадке органов и тканей.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ.

ПРЕДНИЗОЛОН – является катаболическим гормоном, первая дается максимальная, потом постепенно снижается.

Механизм действия:

1) благодаря катаболическому действию в клетках лимфоидной ткани нарушается биосинтез белков, что приводит к иммуносупрессвному эффекту:

- наиболее чувствительна Т-система (подавляется клеточный иммунитет)

- слабее подавляется В-система (снижается продукция антител)

2) тормозится активность макрофагов и нейтрофилов:

- в макрофагах нарушается биосинтез белка и страдают его функции АГ-презентирующих рецепторов соответствующими клонами Т-хелперов.

- Тормозится выделение ИЛ-1, то есть угнетаются пусковые механизмы иммунитета

- Подавляется фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов и тормозится естественная резистентность организма.

Отсюда и основные эффекты:

1. страдает клеточный иммунитет

2. тормозится и антительный иммунный ответ

3. снижается неспецифическая резистентность организма.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ – связаны с длительной гиперфизиологической концентрацией этих гормонов в крови:

1) синдром Иценко-Кушинга – в виде специфического ожирения на лице, шее, плечах, дистрофия органов и тканей, слабость, снижение массы тела, гипергликемия, слабая минералкортикоидная активность (отеки, рост массы крови, ацидоз), сексуальные дисфункции

2) развитие остеопороза, частые компрессионные переломы позвонков и др.

3) стероидный диабет – развивается в результате длительной гипергликемии

4) развитие стероидных язв желудка и 12-пёрстной кишки – так как эти гормоны стимулируют G- клетки желудка, что повышает кислотность желудка (боли в эпигастрии, кровотечения, часто бессимптомные язвы)

5) артериальная гипертензия – реализуется пермиссивный эффект глюкокортикоидов по отношению к катехоламинам

6) подавление естественного иммунитета – рост риска развития инфекционных осложнений, обострения хронических инфекций, туберкулеза.

7) синдром отмены – из-за длительной повышенной концентрации гормонов атрофируется кора надпочечников, что при резкой отмене вызывает клинику острой надпочечниковой недостаточности (резкое падение АД, коллапс, обострение основного заболевания). Для профилактики этого – медленное снижение суточной дозы, в течение 1-1,5 мес, +назначение АКТГ (кортикотропина).

8) Стероидные психозы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

1. аутоиммунные заболевания (зоб Хашимото, аутоиммунный гломерулонефрит и др)

2. подавление реакции отторжения трансплантанта.

ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА.

К ним относятся препараты, стимулирующие иммунный ответ на фоне иммунодефицита.

ПРЕПАРАТЫ ТИМУСА – тимоген, тималин, тактивин – являются синтетическими или естественными гормонами вилочковой железы. Применяются парентерально. Механизм действия:

1) стимуляция всей Т-системы иммунитета (Т-лимфоцитов, слабее и В-лимфоциов, хорошо активируется Т-супрессорное звено)

2) стимуляция продукции интерферонов, которые вырабатываются в лейкоцитах, В-лимфоцитах, макрофагах. Интерфероны активируют систему комплемента, Т-киллеры, оказывают прямой противовирусный эффект

3) рост фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, то есть рост неспецифической резистентности.

Эффект развивается в течение 1-2 дней и продолжается в течение всего курса (1-3 месяца). Побочные эффекты практически отсутствуют, изредка отмечается индивидуальная непереносимость.

ПРИМЕНЕНИЕ:

n вторичные иммунодефициты: хронические бактериальные и вирусные инфекции, онкобольные, после лучевой и химической терапии)

n аутоиммунные заболевания: с дефицитом Т-супрессоров – ревматоидный артрит, некоторые формы бронхиальной астмы. Тут стимулируется Т-супрессоры и тормозится аутоиммунный процесс.

n Некоторые онкозаболевания, которые связаны с дефицитом NK-киллеров (лимфолейкоз, лимфогранулематоз).

Препараты имидазола.

Левамизол, дибазол, декарис – это синтетические препараты. По механизму действия приближаются к препаратам тимусных гормонов-пептидов, но являются гораздо более слабыми. Эффект от лечения формируется через 2 месяца. Оказывают свой эффект также на фоне сниженного иммунитета (иммунодефицита).

ЛЕКЦИЯ №5. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ.

Заболевания системы крови можно объединить в следующие 3 основные группы:

1) связанные с нарушением пролиферативных процессов клеток крови

2) лейкозы

3) нарушение системы гемостаза.

Соответственно этому существуют группы лекарственных препаратов:

1. средства, для лечения железодефицитных состояний (при гипохромных анемиях - железа глицерофосфат, железа лактат, ферроплекс, ферковен, феррум-лек, гемофер; при гиперхромных анемиях – цианкобаламин)

2. средства, стимулирующие лейкопоэз (натрия нуклеинат, пентоксил, деринат)

3. средства, угнетающие лейкопоэз (противоопухолевые, или противолейкозные средства).

Существует обширная группа противолейкозных препаратов. Вот их классификация по механизму действия:

I. АНАЛОГИ ПУРИНОВ И ПИРИМИДИНОВ.

- меркаптопурин

- фторурацил

- фторафур.

Они блокируют биосинтез пуринов в клетках, нарушая синтез ДНК.

II. АНТАГОНИСТЫ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ.

- метотрексат

Является структурным антагонистом фолиевой кислоты, нарушая биосинтез в клетках ДНК.

III. АЛКИЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ.

- хлорбутин

- циклофосфан

- проспидин

- миелосан

они взаимодействуют с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая стабильность ДНК.

IV. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ.

- адриамицин

- рубомицин

Блокируют ДНК и РНК-полимеразу в лейкозных клетках.

V. МЕТАФАЗНЫЕ ЯДЫ (ЦИТОСТАТИКИ).

- винкристин

- винбластин

- колхамин

Вызывают окисление тиоловых групп белковых молекул в лейкозных клетках.

VI. ФЕРМЕНТЫ.

- L-аспарагиназа

Разрушают внутриклеточный аспарагин в лейкозных клетках, что нарушает биосинтез ДНК и РНК.

VII. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ.

- преднизолон

- дексаметазон

- триамцинолон

Обладают иммунодепрессивным действием, способствуют распаду белка, угнетают пролиферацию лимфоидной ткани.

ВЕЩЕСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА.

Тут можно выделить как минимум 2 группы средств: