Фармакокинетические свойства

Софосбувир представляет собой нуклеотидный аналог, который метаболизируется в активное противовирусное средство. Активный метаболит образуется в клетках печени и не наблюдается в плазме крови. Основной (более 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Его формирование происходит по тем же метаболическим путям и параллельно с формированием активных метаболитов.

Всасывание

Оценка фармакокинетических свойств софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 проводилась как среди взрослых здоровых пациентов, так и среди пациентов с ХГС. После перорального приема, софосбувир быстро всасывался и максимальная концентрация препарата в плазме достигалась спустя 0,5 – 2 часа после приема, вне зависимости от дозы препарата. Максимальная концентрация метаболита GS-331007 наблюдалась через 2-4 часа после приема. Согласно фармакокинетическому анализу среди категорий пациентов с ВГС генотипов 1-6 (n=986), численный показатель площади под фармакологической кривой AUC_0-24 для софосбувира и GS-331007 составлял 1,010 нг*час/мл и 7,200 нг*час/мл, соответственно. В отношении здоровых пациентов (n=284) показатель AUC_0-24 для софосбувира и GS-331007 был на 57% выше и 39% ниже по сравнению с показателями пациентов с ВГС, соответственно.

Влияние приема пищи

При выборе режима питания, следует учесть, что прием однократной дозы софосбувира в сочетании с обильной жирной пищей замедляет скорость всасывания препарата примерно в 1,8 раза, не оказывая влияния на максимальную концентрацию препарата в крови. Присутствие жирной пищи не сказывается на всасывании GS-331007

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортеров печеночного захвата, включая транспортный полипептид органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1и OATP1B3). Не смотря на то, что метаболит GS-331007 подвергается активной канальцевой секреции, он не является субстратом и не ингибирует такие почечные транспортеры как транспортеры органических анионов 1 и 3 (OAT1 и OAT 3) и органических катионов 2 (OCT2), белок множественной лекарственной устойчивости (MRP2) и выведения токсинов (MATE-1), P-гликопротеинов или BCRP.

Софосбувир приблизительно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (ex vivo), независимо от концентрации препарата в диапазоне от 1мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание активного метаболита GS-331007 с белками плазмы незначительно. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг софосбувира, меченного изотопом ¹⁴С, отношение значений 14C-радиоактивности плазмы и крови составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеотидного аналога уридина трифосфат GS-461203. Метаболический путь активации включает в себя последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином А человека (СatA) или карбоксилэстеразой 1 (СES1) и расщепление амидофосфата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) c последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и метаболит GS-331007 не являются субстратами и не ингибируют UGT1A1 или цитохромы CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6.

После однократного приема внутрь 400 мг софосбувира, меченного изотопом ¹⁴С, доли софосбувира и GS-331007 составляли приблизительно 4% и >90% от системной экспозиции препарата (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, исходя из их молекулярной массы).

Выведение

После однократного приема 400 мг софосбувира, меченного изотопом ¹⁴С, средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которых приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%). Приблизительно 3,5% выводилось в неизмененном виде. Период полувыведения для софосбувира и GS-331007 составлял в среднем 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Оценка линейности фармакокинетики софосбувира и его основного метаболита GS-331007 проводилась среди здоровых добровольцев. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Пол и расовая принадлежность

Согласно исследованиям, расовая принадлежность и пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира и GS-331007.

Пожилые люди

Согласно популяционному анализу фармакокинетики у пациентов в возрасте от 19 до 75 лет, инфицированных ВГС, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях софосбувира приняли участие 65 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Результаты терапии были схожи в группах пожилых и молодых пациентов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры софосбувира оценивались после однократного приема 400 мг софосбувира не инфицированными ВГС пациентами с легкой (пСКФ ≥50, но > 80 мл/мин/1,73 м³), умеренной (пСКФ ≥30, но <50 мл/мин/1,73м³) или тяжелой (пСКФ <30 мл/мин/1,73м³) почечной недостаточностью и пациентов c ТСПН, требующей гемодиализа. По сравнению с пациентами без нарушений функции почек (пСКФ > 80мл/мин/1,73м³) у пациентов с различными степенями нарушения показатели AUC_0-inf софосбувира были на 61%, 107% и 171% выше, а для метаболита GS-331007 на 55%,88% и 455% выше, соответственно. По сравнению с пациентами без нарушений функции почек, у пациентов с ТСПН показатели AUC_0-inf для софосбувира были на 28% выше после приема препарата в течение часа до и на 60% выше в течение часа после проведения гемодиализа. Определить показатель AUC_0-inf для GS-331007 у пациентов с ТСПН достоверно не удалось. Однако данные свидетельствуют о по крайней мере 10-кратном и 20-кратном увеличении концентрации GS-331007 у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами без нарушений функции почек после приема дозы софосбувира за час до или через час после проведения гемодиализа, соответственно.

Основной циркулирующий метаболит GS-331007 хорошо выводится (до 53%) при гемодиализе. Во время 4-часового гемодиализа выводится около 18% принятой дозы. Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью изменение дозировки не требуется. Безопасность применения софосбувира для пациентов с острой почечной недостаточностью и ТСПН не оценивалась (см. раздел 4.4).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические параметры софосбувира оценивались после недельного приема 400 мг софосбувира ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности (CPT класс B и C). По сравнению с пациентами без нарушений функции печени, у пациентов с умеренной и тяжелой степенями нарушения показатели AUC_0-inf софосбувира были на 126% и 143% выше, а GS-331007 на 18% и 9%, соответственно. На основании популяционного анализа фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов, наличие цирроза не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира и метаболита GS-331007. Изменение дозы не рекомендуется у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми степенями печеночной недостаточности (см. раздел 4.2).

Дети и подростки

Фармакокинетика софосбувира и метаболита GS-331007 у детей и подростков не изучалась (см. раздел 4.2).

Взаимосвязь между фармакодинамикой и фамракокинетикой

Была показана эффективность в отношении быстрого достижения вирусологического ответа при приеме софосбувира и метаболита GS-331007. Однако отсутствуют доказательства прямой связи эффективности терапии (УВО12) с действием каким-либо из этих веществ в терапевтической дозе 400 мг.

Доклинические данные о безопасности

В исследовании токсичности многократных доз на крысах и собаках, диастереометрические смеси в высоких дозах в соотношении 1:1 вызывали серьезные лекарственные поражения печени (у собак) и сердца (у мышей), а также расстройства пищеварительной системы (у собак). В опытах с крысами не удалось определить фармакокинетические параметры софосбувира, вероятнее всего из-за высокой активности эстеразы. Однако экспозиция основного метаболита GS-331007 при приеме высоких доз была в 29 раз (в крысах) и в 123 раза (в собаках) выше, чем софосбувира в дозе 400 мг. В исследованиях хронической токсичности в дозах в 9 раз (в крысах) и в 27 раз (в собаках) выше максимально рекомендованной не было выявлено побочных эффектов на печень и сердце.

Во множественных тестах in vitro и in vivo, включая тест Эймса, индукцию хромосомных аберраций при действии на лимфоциты периферической крови человека и in vivo микроядерный тест на мышах, канцерогенных и мутагенных эффектов у софосбувира не обнаружено.

В исследованиях канцерогенности препарата у крыс и мышей не было выявлено канцерогенного потенциала у софосбувира при приеме доз в размере 600 мг/кг день для мышей и 750 мг/кг в день для крыс. Экспозиция главного метаболита GS-331007 в этих исследованиях была до 30 раз (в мышах) и до 15 раз (в крысах) выше, чем софосбувира в дозе 400 мг.

Софосбувир не влиял на развитие эмбриона и плода и на фертильность у крыс, а также не проявлял тератогенности в исследованиях внутриутробного развития у беременных крыс и кроликов. Побочных эффектов на развитие, поведение и репродуктивную функцию потомства у крыс отмечено не было. У кроликов софосбувир в 9 раз превышал экспозицию максимально рекомендованной дозы. У крыс же экспозицию софосбувира определить не удалось, но пределы экспозиции для основного метаболита человека были от 8 до 28 раз выше, чем при приеме дозы софосбувира равной 400 мг.

Софосбувир и его компоненты проникали через плаценту у беременных крыс и выделялись с грудным молоком.