Патогенділік факторларын генетикалық реттеу

Бактериялардың патогенділігінің полидетерминанттылық сипаты бар және бір топ гендермен бақыланады. Патогенділік факторлардың генетикалық детерминанттарының көпшілігі функциональды байланысқан гендер топтарының жекеленген кластерлері түрінде хромосомаларда орналасады. Геномның көпшілік бөлігі осындай кезекшілдігімен ерекшеленеді, ол өз кезегінде олардың шығу тегінің бөгде екені туралы болжам айтуға мүмкіндік береді. Оларға ұқсас құрылымдар плазмидаларда да табылған.

Бұл кезде хромосомалар мен плазмидалар арасындағы функцияларының өзгеше бөлінуі байқалады. Мысалы, шигеллалар мен энтероинвазиялық ішек таяқшаларының плазмидалық гендері қоздырғыштардың эпителиямен өзара әрекеттесуін қамтамасыз етеді, ал хромосомалық гендер – бактериялардың ішек ішінде және тіндерде тіршілік етуін және өсіп-өніп көбеюіне жауап береді. Осындай мәліметтер «аралдардың» (islands) немесе патогенділік «аралдары»(islets) және 3-типтегі патогенділік факторларының секрециялық жүйесі туралы концпеция ұсынуға мүмкіндік берді.

Патогенділік «аралшалар» дегеніміз – ол тек қана бактерияларда табылған, вируленттіліктің дискретті (оқшауланған, жеке топтардан құрылған) гендерінен тұратын, ДНҚ-ң тұрақты және тұрақсыз учаскелері. Олар патогенсіз бактериялардың жақынтуыстас түрлерінде болмайды

ДНҚ-ның бұл фрагменттері негізгі геномнан G+C – нің пайыздық құрамымен айрықшаланады, олар нуклеотидтік тізбек кезегінің азғана тура қайталануымен сипатталады (фланкирленеді). Мұндай патогенділік «аралшалар»көбінесе фагтық интегразалардың, транспозалардың крипталық және де функциялық гендерін немесе мобильді генетикалық элементтерге жатқызылатын IS-элементтерді өзімен бірге алып жүреді. «Аралшалардың» құрылымдық ұйымдасуы әрқилы болуы мүмкін, өйткені вируленттілік гендері транспозондардың IS-элементтердің немесе бактериофагтар геномының құрамына жиі қосылып отырады. Патогенділік «аралшаларының» детерминанттарының бактериялардың бір немесе туыстас түрлерінің арасында конъюгациялық, трансдукциялық және трансформациялық жолмен таралу қабілеттілігі бар. Бұл гендердің интеграциялануы, стабилизациялануы және экспрессиялануы туыстас патогенсіз түрлердің арасында жаңа, соның ішінде вируленттілік қасиет қалыптасуына негіз болады. Адгезиндік, инвазиялық қасиетке, әр түрлі типтегі токсиндерге, дәрілерге төзімділік қасиетіне, секрециялау жүйесінің ақуыздарына ж.т.б. жауап беретін патогенділік «аралшалары» белгілі.

Өзінің потенциалды нысанасына жету алдында патогенділік факторлар негізгі екі тосқауылдан өтеді – цитоплазмалық мембранадан және өндіруші-микробтардың жасушалық қабырғасынан. Бұл кезде секрецияланғаннан кейін олардың көпшілік бөлігі функциялық белсенділікке ие болады. Сондықтан үшінші типті секреция жүйесіне үлкен көңіл бөлінеді.

3-типті секреция жүйесі бактериялардың цитоплазмасынан макроорга-низмнің эукариоттық жасушаларының цитозоліне патогенділіктің эффекторлы молекулаларын бірэтапты тасымалдауға жауапты

Сондай-ақ бұл жүйе макроорганизмнің эукариоттық жасушасына протеиндерді тасымалдауға қатысатын, бактериялық жасуша бетінде супермолекулалық құрылымдар құрастырылуын қамтамасыз етеді. Бұл жүйенің эффекторлық ақуыздарының секрециялануы қоздырғыштың ие жасушасымен жанасқаннан кейін басталады, сондықтан оны секреция жүйесімен контакт-тәуелді деп атайды.

Патогенділік «аралшалар» айырмашылығы бар бірнеше фрагменттерді өзіне қоса алады.Вируленттілік гендерінің экспрессиясы индуцибельді сипатта болады және сыртқы ортаның жағдайымен, қоздырғыштың жасуша сыртында немесе ішінде орналасуымен байланысты. Бактерияларда патогенділік факторларының фенотиптік көріністерін реттеудің бірнеше жүйесі анықталған. Оларды детерминенттейтін гендер, әдетте, репрессияланған.Олардың қосылуы немесе ажыратылуы сыртқы ортадан түсетін сигналдардың әсер етуінен болады.Осындай сигналдарға ортаның биохимиялық құрамының өзгеруі, оның рН, температурасы, осмостық қысымы т.б. жатады. Микробтар жаңа жағдайларға бейімделеді және жасуша ішінде немесе сыртында орналасуына байланысты өзінің метаболизмін өзгертеді.Әдетте олар қандай микроортада және инфекциялық процесс дамуының қандай сатысында тұрғанын білу үшін аталған сигналдардың біреуін немесе бірнешеуін пайдаланады. Мысалы, инвазиялық гендер әдетте инфекциялық процестің алғашқы сатысында іске қосылыды, бірақ бактериялар жасушаға енгеннен кейін басылып қалады. Микробтың жаңа, өзгерген жағдайға бейімделу процесі екі компонентті бейімдеуіш жүйемен бақыланады. Бұл жүйелер ақуыздардың екі типінен тұрады: сыртқы ортадан қабылдайтын және жасуша ішіне сигнал жіберетін жасушалық мембрананың сенсорлық ақуызы және де реттеуші цитоплазмалық ақуыз, ол транскрипциялаудың активаторы немесе репрессоры бола тұра, хромосомалар мен плазмидалар гендерінің транскрипциясын тікелей реттейді. Сенсорлық ақуыздың жасуша ішілік домені табиғаты бойынша – гистидинкиназа. Сенсордың аутофосфорилирленуі тиісті сигнал ретінде шығуы мүмкін. Фосфат-қалдықтың белок-регулятордың аминдық топтарына ауысып баруы ақуыз-регулятордың ДНҚ-ның спецификалық реттілігін байланыстыратын қабілеттілігін өзгертеді, ал олардан транскрипциялану басталады. Осындай тізбекше реттіліктерінде ақуыз-регулятормен байланысуға қажетті бастапқы консервативті учаскелер болады. Вируленттік гендердің топтарын (регулонды) жалпы сигналға қосу және күшейту бірнеше сатыда іске асады және каскадты принципте атқарылады. Кейбір жағдайларда осы гендердің әрқайсысы бір-біріне тәуелсіз экспрессиялануы мүмкін.

Екі компонентті реттеуіш жүйеден басқа транскрипциялануды реттеуіш жүйелер бар. Ең толық зерттелген транскрипциялануды реттеуші Aro А-тұ-қымдастығы. Мұндай атау арабинозалық оперонның функциясын бақылайтын E.coli-дің ara C генінің өнімімен байланысты. Осы топтың ақуыздарының иіні болады, ол гендердің спецификалық ДНҚ-фрагменттерімен байлансысады да, гендердің транскрипциялануын күшейтеді.

Реттеуші механизмге, глобальді регуляторлық жүйе ретінде қарстырылатын және де вируленттілікті экспрессиялау үшін пайдаланатын, ДНҚ-ң топологиясын да жатқызады.Жоғарыда көрсетілген процесс, молекуланың супер-бұралу деңгейін реттейтін және сырттан келетін белгілі сигналға жауап қайтаратын, топоизомеразалар мен гистонтәріздес ДНҚ байланыстырушы ақуыздар арқылы іске асады. Осындай сигналдар тиісті гендердің транскрипйиялануына әсер етеді.

Осындай реттеуші механизмдердің барлығы өзара байланысты болады. Олардың әрқайсысының маңыздылығы тұрақты түрде өзгеріп отырады.

Патогенділік «аралшаларының» тұрақсыздығы, әрі олардың тұрақтылығы бактерияларға тиісті адаптивтік артықшылық жасауына мүмкіндік береді. Инфекциялық процестің тиісті сатысында жоғарғы вируленттілік бактериялар үшін пайдасыз болуы мүмкін. Патогенділік «аралшаларының» тұрақсыздығы инфекция қоздырғышының барлық популяциясының вируленттілігін төмендетуге әсер етеді. Олардың делециясы қатар орналасқан гендердің экспрессиясын күшейтуі мүмкін.

Сол кезде патогенділіктің кейбір факторлары бактериялар үшін адаптивтік болып табылады, сондықтан олар стабильді патогенділік «аралшаларында» кодталуы керек. Соңғылардың бөтенділігі оларға үлкен тұрақтылық қасиет береді, өйткені хромосомаға интеграцияланған ДНҚ жақынтуыстас микроорганизмдердің ДНҚ-мен рекомбинациялануға қатыспайды, сондықтан олар бактерияның популяцияларында ұзақ уақыт сақталады.

Вируленттіліктің циклдік фенотиптік немесе модификациялық өзгеруі микробтар тіршілігінің организмдік стадиясынан организмнен тыс жағдайына ауысқанда болады. Иммунды организмде және одан тыс жағдайда әлсіз вирулентті резервациалық штамдар қалыптасады. Иммунитет қалыптасуы барысында соңғыларынан қайтадан резервациялық штамдар пайда болады. Вируленттіліктің тұрақты өзгеруі мутациялық және рекомбинациялық жағдайда пайда болады, және де микробтың генотипінің өзгеруімен байланысты.

Инфекциялық процесс барысында патогенділік факторларды кодтайтын гендердің қайта құрылуы молекулалық деңгейде жүреді, бірақ популяциялық деңгейде эпидемиялық немесе резервациялық штамдардың табиғи іріктелуіне жағдай жасалады. Кворумды тану принципінің арқасында бактериялар «сөйлесу» қабілеттілігіне ие болады. Кворум сенсинг – ол бактериялардың химиялық сигналдық механизмі, соның арқасында жаңа тіршілік ортасына түскеннен кейін олар өзіне тәріздестерді есептейді. Сол өңірде бактериялар көп болған сайын, олар сонша көп химиялық сигналдар бөліп шығарады. Химиялық сигналдардың концентрациясы көп болған сайын, бактерияларда оны қабылдаушы сонша көп рецепторлар жұмыс жасайды. Егер де көп болған (кворум) жағдайда, олар патогенділік факторларды синтездей бастайды және басқыншылық вируленттік түрге айналып, макроорганизмнің иммундық жүйесімен күресе алатын болады. Егер де күші жетпесе, бактериялар армиясы жасырынып отырады да, қолайлы сәтті күтеді. Кворум – сенсингтің механизмін білу жұқпалы ауруларды, соның ішінде антибиотикке төзімді штамдары қоздырғандарын, жаңа тұрғыдан емдеуге мүмкіндік береді.