Антигены

Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития им­мунного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного специфического иммунитета является понимание того, какое вещество может претендовать на название антиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ­ными свойствами: 1) иммуногенностью - способностью индуциро­вать специфический иммунный ответ, в результате чего продуциру­ются антитела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью - способностью специфически реагировать с антителами или клетка­ми, которые продуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества всегда являются антигенами, в то время как антигены не всегда способны быть иммуногенами.

Антигены, не обладающие иммуногенностью, носят название гаптенов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им­мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме того, гаптены, представля­ющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь­ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном слу­чае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические полипептиды.

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать - это эпитоп, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детер­минанта) - это место на антигене или внутри него, которое специ­фически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам и составляют 4-5 амино­кислотных или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т.е. имеют, как правило, большое количество эпитопов, к каж­дому из которых в организме продуцируются свои специфические антитела. Антигенные молекулы можно искусственно изменять с по­мощью добавления или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным путем. Классическим примером в клинике является аллергическая реакция на пенициллин. Известно, что метаболит пе­нициллина - пеницилловая кислота - действует как гаптен, мо­жет соединяться с белками организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на такой новый эпитоп, в состав которого вхо­дят пеницилловая кислота и белки организма, при последующем вве­дении пенициллина может вызывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.

Эпитопы на антигенах могут быть линейными, т.е. представлять собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или конформационными, образующимися в результате свертывания молекулы в глобулу. В зависимости от пространственной конфигурации белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные детерминанты) могут включать не­сколько участков ее полипептидов, расположенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или при объединении нескольких полилептидов (чет­вертичная структура). Денатурация или гидролиз белка, как правило, разру­шает конформационные эпитопы.

Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуногенность антигенов.

Иммуногенность может быть выражена как совокупность следую­щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со­става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.

Чужеродность антигена является одним из основных условии, оп­ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа­ют аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кро­ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через повреж­денные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказызваются чужеродными для иммунной системы и развивается иммун­ным ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера - против антигенов органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления. Если нарушается гематотестикулярный барь­ер, возможен иммунным ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.

Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) является его химический состав. Большинство иммуногенов - это бел­ки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являю­щиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различны­ми эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Компоненты бактериальных клеток и клеток млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Достаточно сильной нммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или неполные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а также, как правило, очень быстро разру­шаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови.

Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гор­моны роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании в цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины - более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются ан­титела к нуклеопротеинам.

Липиды, так же как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены. например к а р д и о л и п и н.

Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше раз­мер молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения.

Как правило, молекулы с массой менее 5 х10³ D не являются иммуногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка уве­личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз­мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан­тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую иммуногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не может быть представлена информация об этих молекулах для после­дующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах.

Адъюванты - это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адьювантов является полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя антигенность, т.е. способность антигенов связываться с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп­лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи­нитет - это степень соответствия, определяющая прочность связи между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами моле­кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпитопу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин­тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро­статичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидностъ - суммарная сила, с которой связываются между собой сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото­рые выработались на все зпитопы {антигенные детерминанты), имею­щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф­финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность анти­генов те особенности, благодаря которым они отличаются друг от друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви­довая специфичность обеспечивает отличие представителей одного вида организмов от особей другого вида. Примером групповой специфичности могут служить антигены групп крови человека. Стадиоспецифичность обусловлена антигенными различиями между клет­ками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Приме­ром органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой - основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, существует еще так называемая органоидная специфичность антигенов - отражающая антигенные различия между отдельны­ми клеточными органоидами - ядрами, митохондриями, микросомами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются общими для раз­личных видов организмов. Примером служит антиген Форсмана (от­крытый им в 1911 г.) общий для тканей морской свинки и эритро­цитов барана.

Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов, некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека (хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Своеобразной разновидностью антигенов являются так называ­емые промежуточные, или комплексные. Они возникают при интег­рации вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс­ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатлогического процесса.

Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми­руется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун­ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция антигенов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан­тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше разница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре­имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак­теризовать понятия тнмусзависимого и тимуснезависимого антигена.

При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками - происходит так называемое распознавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-, так и В-лимфоциты.

Тимуснезависимыми называются те антигены, выработка антител к которым осуществляется В-клетками без учас­тия Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стиму­ляцию В-клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена является жесткость структуры и множество тождественных друг другу эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мультигаптенную обойму.

Тимусзависимые антигены - это антигены, иммунный ответ на ко­торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелперов и макрофагов.

Большинство известных природных и синтетических антигенов яв­ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан­тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу­жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.

Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до­статочной мере условно. Так, флагеллин - белок, выделенный из жгутиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает высокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то же время, в фор­ме полимера с молекулярной массой более 10⁶ D он уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.