Гомоцистинурія

Гомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано більше 100 хворих. Основу захворювання становить відсутність чи зниження активності ферменту цистатіонінсинтетази, який потребує вітамін B₁₂ як кофактор, а фолієву кислоту як субстрат. Гомоцистеїн є проміжним продуктом розпаду метіоніну й у нормі не міститься в плазмі й у сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцистинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. Захворюванню властивий автосомно-рецесивний тип успадкування і становить 1:200000 населення.

Клінічні прояви гомоцистинурії різні: розумова відсталість, ектопія кришталиків, кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі діти при народженні виглядають здоровими.

Діагноз звичайно встановлюється у віці трьох років, коли виявляють підвивих кришталика, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху головою райдужки дитини тремтять. Потім приєднуються й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома, катаракта, відшарування сітківки, атрофія зорового нерва. Аномалії скелета в таких дітей виявляють особливо часто. Насамперед, привертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення тулуба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення гомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й еритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10 -15% хворих страждають на судоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія, до якої схильні судини будь-якого діаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому віці.

Діагностика захворювання полягає у виявленні гомоцистину в сечі. Проводять пробу з нітропрусидом, а також паперову хроматографію амінокислот. Визначають вміст амінокислот у плазмі.

Лікування включає великі дози вітаміну В₆ і фолієвої кислоти та дієтотерапію – продукти з низьким вмістом метіоніну, припустимий вміст метіоніну – 29-45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. Замість коров'ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко.

Показником ефективності лікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 г/л і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик внутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії.

Хвороба “кленового сиропу”

Декарбоксилювання лейцину, ізолейцину і валіну здійснюється ферментною системою, яка використовує тіамінпірофосфат як кофермент. За його відсутності розвивається хвороба "кленового сиропу". Свою назву захворювання одержало через специфічний солодкий запах, що відходить від рідин організму, особливо від сечі.

При народженні діти виглядають здоровими. Але на 1-му тижні життя в них порушується травлення, втрачають апетит і виникає блювання. Швидко розвиваєть­ся коматозний стан. Виявляють гіпертонус, неврологічні симптоми, подібні з такими при сепсисі чи менінгіті. Виникають судоми, гіпоглікемія. Виражений метаболічний ацидоз. У нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя.

Діагноз може бути запідозрений завдяки специфічному запаху, що відходить від сечі, поту і т.д. Підтверджується він тонкошаровою хроматографією амінокислот. Лейцин, валін, ізолейцин виявляють шляхом додавання до сечі декількох крапель 2,4-динітрофенілгідразину, при позитивній пробі утворюється жовтий осад.

Для харчування хворих дітей використовують суміші, які не містять вищезгаданих амінокислот.

Прогноз залишається серйозним.

Фенілкетонурія (ФКУ)

ФКУ відноситься до тих спадкових порушень обміну, які широко відомі і досить детально вивчені. Фенілпіровиноградна олігофренія була описана в 1934 р. Феллінгом. Фенілаланін (ФА) відноситься до незамінних амінокислот. Він надходить із продуктами харчування і не використовується для синтезу білка, а в нормі розпадається за тирозиновим шляхом.

Дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази чи його кофактора тетрагідротіоптерину призводить до нагромадження фенілаланіну в рідких середовищах організму. Це інгібування призводить до вторинних блоків. Рівень фенілаланіну в плазмі зростає до 20 мг% вже до кінця першого тижня життя. Далі рівень підвищується і стабілізується на 40 мг%. Виділення його із сечею посилено, це відноситься і до продуктів його трансамінування: фенілпіровиноградної кислоти, фенілоцтової кислоти (їй зобов'язана своїм запахом сеча), фенілмолочної кислоти, фенілглютаміну. Відзначається збільшення ФА у спинномозковій рідині. Існує декілька клінічно і біохімічно відмінних форм гіперфенілаланінемії (класична, атипова й зумовлена дефектом дегідроптеридинредуктази).

Класична фенілкетонурія зумовлена повною чи майже повною відсутністю фенілаланінгідроксилази. Надлишок фенілаланіну трансамінується до фенілпіровиноградної кислоти або до фенілетиламіну. Ці та інші метаболіти разом з надлишком фенілаланіну порушують процеси метаболізму і викликають ушкодження клітин головного мозку.

Дитина при народженні виглядає здоровою. Відставання у психічному розвит­ку може відбуватися поступово і стати очевидним тільки через кілька місяців. Раннім симптомом захворювання може бути блювання, іноді настільки сильне, що його помилково розцінюють як прояв пілоростенозу. Можливі підвищена дратівливість, екзема і судоми. У більш старшому віці неліковані діти стають гіперактивними, здійснюють безцільні рухи, ритмічні погойдування, у них визначається атетоз. При об'єктивному обстеженні привертає увагу те, що дитина виглядає білявою, у неї світла шкіра і блакитні очі. У деяких хворих з'являється себорейна чи екзематозна шкірна висипка. Від них відходить незвичайний запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запліснявілий, мишачий чи вовчий. У більшості дітей визначають гіпертонус і підвищення глибоких сухожилкових рефлексів, тремор. Близько 1/4 дітей страждають на судоми. Поведінка їх змінена: вони здаються або добродушними і привітними, або нервовими і запальними. Часто в нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу із широко розставленими зубами, гіпоплазією емалі, відставання в зрості. У нелікованих випадках розвивається олігофренія різного ступеня, включно до ідіотії.

ФКУ успадковується автосомно-рецесивно. Частота захворювання в Європі становить 1:15000, а частота гетерозиготних носіїв – 1:50.

Існують скринуючі програми для виявлення хворих на ФКУ дітей. Для діагностики ФКУ використовують якісні біохімічні тести, напівкількісні мікробіологічні тести (тест Гатрі) і точні кількісні методи (тонкошарової хроматографії, автоматичного аналізу, рідинної хроматографії і спектрометрії).

Для проведення якісних проб об'єктом дослідження є сеча дитини (тест Феллінга, або "пелюшкова проба"): на мокру пелюшку немовляти наноситься декілька крапель 10%-ного розчину FеСl₃ і за появою зеленої плями діагностується ФКУ. У дітей першого року життя цей тест може бути негативним. Так буває, якщо рівень фенілпіровиноградної кислоти менше 0,2 мг/мл, що може бути зумовлено сильним розведенням сечі або низьким вмістом білка в їжі впродовж певного часу. Оскільки зелене забарвлення дають й інші метаболіти, деякі лікарські препарати (хлорпромазин), використовують також напівкількісний тест Гатрі. Для його проведення потрібно декілька крапель капілярної крові, яку переносять на фільтрувальний папір і відправляють у лабораторію, до чашки Петрі, що містить на живильному середовищі штам Е.соli, здатний розщеплювати ФА. За ростом колоній визначають, чи є проба позитивною. Рекомендується брати кров через три доби після того, як дитина споживала білкову їжу для зменшення можливості одержання псевдонегативного результату. У великих генетичних центрах є можливість застосовувати метод автоматичного аналізу, що є більш точним.

Критеріями діагностики класичної ФКУ є:

1) рівень ФА у плазмі більше 200 мг/л;

2) нормальний рівень у плазмі тирозину;

3) підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну;

4) знижена толерантність до фенілаланіну (навантажувальний тест).

Мета лікування полягає у зменшенні ФА і його метаболітів у рідинах тіла. Вона може бути досягнута низьким вмістом фенілаланіну в їжі. Це єдиний ефективний метод лікування ФКУ і він повинен застосовуватися з перших місяців життя. У даний час випускається велика кількість гідролізатів білка, частково чи цілком позбавлених ФА. Вони створені на основі казеїну, лактальбуміну, сироватки великої рогатої худоби. Окремі гідралізати позбавлені ФА ("Бер-лофен" (Німеччина), "Альбумоїд ХР" (Австрія), "Гіпофенат" (Росія)).

Для оцінки ефективності дієтотерапії необхідно регулярно визначати концентрацію ФА в сироватці крові, оцінювати розумовий і фізичний розвиток дітей.

Результати лікування залежать від віку, в якому розпочате лікування. Клінічні спостереження показують, що правильний дієтичний режим не пізніше 10-го місяця життя запобігає тяжким ураженням мозку дитини, і якщо почати його до 3-го тижня життя, розумовий розвиток звичайно залишається нормальним. Тривалість лікування – до 6-8-річного віку. Дієту розширюють поступово. Далі раціон відрізняється від такого у здорових дітей тим, що в ньому обмежений вміст м'яса, виключені сир, яйця. Вагітні, які страждають на ФКУ, повинні дотримуватися дієти до зачаття і під час вигодовування плода, рівень ФА в крові має бути нижче 100 мг/л впродовж усього періоду вагітності.