Мутагенез і репарація ДНК

Зберігання і передавання спадкової інформації в клітині здійснюється ДНК, якій властива виняткова стабільність. Це явище зумовлено не метаболічною інертністю ДНК, а існуванням особливих систем, які підтримують цілісність генетичних структур. Проте ДНК-тропні чинники – УФ та іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени, канцерогени – викликають у ДНК різноманітний спектр пошкоджень.

У 1965 році Ханавальт і Хейнс (Hanawalt, Haynes, 1965) висловили припущення, що система репарації відновлює пошкоджену структуру молекули ДНК, ліквідує природно виникаючі дефекти, які можуть призводити до спонтанних мутацій. Отже, у клітинах існує система репарації (від лат. reparatio – відновлення), яка підтримує стабільність генетичного матеріалу. І звідси мутації, викликані в еукаріот опроміненням і деякими хімічними мутагенами, виникають як насідок помилок репарації. Репарація ДНК – важливий фактор природної стійкості клітини до дії випромінювання і хімічних ДНК-тропних агентів. Вона здійснюється спеціальними ферментами клітини.

Існує декілька різновидів репарації. Ферментативна фоторепарація (фотореактивація). Виникає коли під дією УФ-опромінення між двома піримідиновими основами одної нитки ДНК (переважно Т-Т) утворюються хімічні зв’язки (виникають димери), які перешкоджають зчитуванню інформації. Ці додаткові зв’язки розщеплює фермент (дезоксипіримідин фотолізу), який активується світлом.

Темнова, або ексцизійна (вирізаюча) репарація відбувається в декілька етапів. Один із ферментів (ендонуклеаза) “впізнає” пошкоджену ділянку нитки ДНК, інший – екзонуклеаза, – “вирізає” пошкоджену ділянку, третій – ДНК-полімераза – сприяє синтезу фрагмента ДНК за типом комплементарності, четвертий – лігаза – “зшиває” кінці синтезованої ділянки з основною ниткою ДНК.

За часом виникнення розрізняють дореплікативну репарацію (відновлення до подвоєння), постреплікативну (відновлення після подвоєння) і реплікативну репарацію (відновлення в процесі реплікації).

У людини вивчення рідкісних спадкових захворювань, наприклад, пігментної ксеродерми, недокрів’я Фанконі, атаксії-телеангіектазії та ін., набуває виняткового значення для розуміння молекулярних механізмів і загальнобіологічної ролі репарації ДНК.

Вивчення механізмів репарації ДНК істотно змінило уяву про мутагенез. Доведено, що як спонтанний, так й індукований мутагенез знаходяться під контролем репараційних систем генетичної стабільності клітини.

ДНК-пошкоджуючі агенти – УФ-світло, іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени і канцерогени – викликають у ДНК різноманітний спектр змін: одно- і двониткові розриви, заміну азотистих основ, порушення поєднання основ та ін.

Репарація ДНК тісно пов’язана з основними матричними процесами – реплікацією і рекомбінацією. Репарація ДНК визначає природний рівень стійкості (резистентності) клітин до дії фізичних і хімічних ДНК-тропних чинників.

Мутаційне порушення репарації ДНК знижує виживання або життєздатність.

Процес репарації направлений як на видалення, так і на відновлення індукованих пошкоджень. У контактній клітині за умов нормальної життєдіяльності утворюються різні відхилення: однониткові розриви ДНК, апуринові й апіримідинові ділянки, неспарені й помилково спарені основи. Їх накопичення, якби не було відповідних механізмів репарації, призвело би до порушень генома. Отже, репарація цих пошкоджень – важливий фактор підтримання генетичної стабільності у фізіологічно нормальній клітині.

Таким чином, репарація ДНК – фундаментальний матричний процес, який забезпечує стабільність генетичних структур у нормальній клітині і стабілізації ДНК при її пошкодженні випроміненням, хімічними мутагенами і канцерогенами, ДНК-тропними агентами.