Эстриол (Е3) образуется из эстрона и эстрадиола в печени, экскретируется с мочой беременных, в значительном количестве присутствует в плаценте

Рис. 15-19. Биосинтез эстрогенов и прогестинов. Холестерин поступает в клетки внутренней теки путём опосредованного рецептором эндоцитоза. Лютропин в клетках теки стимулирует синтез андрогенов как и в эндокринных интерстициальных клетках яичка. Из клеток теки андрогены диффундируют в клетки гранулёзы, в которых фоллитропин активирует ароматазу, катализирующую образование эстрона и эстрадиола. Прогестерон синтезируется в лютеиновую стадию цикла, когда клетки гранулёзы приобретают рецепторы лютропина. В клетках гранулёзы отсутствует активность 17a-гидроксилазы и десмолазы, катализирующих превращение прогестерона в андрогены и поэтому лютропин стимулирует стероидогенез в клетках гранулёзы до образования прогестерона. [114]

Рецепторы эстрогенов. Эффекты эстрогенов реализуются через рецепторные белки ER (Estrogen Receptor — рецептор эстрогенов), относящиеся к надсемейству ядерных стероидных-тиреоидных рецепторов и имеющие выраженную гомологию с протоонкогеном v-erbA. Рецепторные белки ERa и ERb (продукты экспрессии генов 6-й и 14-й хромосом соответственно) содержат 6 идентичных функциональных доменов, ответственных за связываниелиганда со специфическим промотором ДНК и активацию транскрипции гена-мишени. Эстрогены, взаимодействуя с ER, вызывают диссоциацию рецепторов с молекулами-шаперонами Hsp70 и Hsp90 (Hsp — Heatshock protein — белок теплового шока). Освободившись от молекул-шаперонов, активированные ERa и ERbобразуют эстрогеновые комплексы — гомодимеры (ERa–ERa, ERb–ERb) или гетеродимеры (ERa–ERb). Комплексы лиганд-рецептор транслоцируются в ядро клетки и прямо взаимодействуют с эстроген-чувствительным элементом в промоторе гена-мишени, активируя его транскрипцию. Активированные рецепторы эстрогенов — факторы транскрипции широкого спектра генов-регуляторов многочисленных функций половой сферы: лютеинизирующего гормона, пролактина, окситоцина, рецептора прогестерона, а также генов, участвующих в процессах пролиферации, дифференцировки, роста и апоптоза — c-jun, c-fos, bcl-2, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Мембранные рецепторы эстрогенов. Активация этих рецепторов запускает альтернативный механизм действия эстрогенов, подразумевающий эстроген-индуцированную активацию системы вторых посредников. Эстрогеновые комплексы (лиганд-рецептор) взаимодействуют с многими сигнальными внутриклеточными каскадами, например нейротрофинов, инсулиноподобного фактора роста, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), NMDA (N – m ethyl- D – a spartate — N–метил-D–аспартат) рецепторов, PI 3-киназы (P hosphatidyl I nositol 3 -Kinase — фосфатидил инозитол 3-киназа), семейства MAPK (M itogen- A ctivated P rotein K inases — митоген-активируемые протеин киназы), включая ERK (E xtracellular Signal- R egulated K inase — киназа, регулируемая внеклеточным сигналом) и p38-киназы. По альтернативному механизму действия эстрогены путем активациисистемы вторых посредников либо модулируют активность специфических генов (непрямой геномныймеханизм), либо вызывают немедленный функциональный ответ клетки (негеномный механизм). Через непрямой геномный механизм эстрогены модулируют транскрипцию генов, в промоторе которых отсутствует эстроген-чувствительный элемент. Альтернативный негеномный механизм действия эстрогенов проявляется, в частности, в регуляции гомеостаза внутриклеточного Са²⁺, при инактивации высокореактивных свободных радикалов, например радикала супероксида, гидроксильного радикала.