Молекулярные механизмы одонтогенеза

Начальные этапы морфогенеза всех зубов, вне зависимости от их групповой принадлежности, достаточно одинаковы и определяются индуцирующими взаимодействиями между эктодермой стомодеума и подлежащей мезенхимой. В мезенхиме первой глоточной дуги в определенное время и в строго определенном месте активируются транскрипционные факторы, сигнальные молекулы, рецепторы факторов роста и молекулы внеклеточного матрикса. Среди этих молекул наибольшее значение имеет экспрессия гена Pax9. Продукт этого гена специфически маркирует именно те области мезенхимы, которые будут участвовать в закладке зуба.

Pax9 — представитель семейства генов Pax, кодирует синтез транскрипционного фактора, состоящего из двух доменов. Существуют многочисленные доказательства участия генов семейства Pax в качестве ключевых регуляторов органогенеза. В этом отношении одонтогенез не является исключением. Имеются данные об усилении экспрессии Pax9 сначала в проспективной области закладки моляров, а несколько позже — в проспективной области закладки резцов. В свою очередь, усиление экспрессии Pax9 индуцируется диффузными молекулярными сигналами, происходящими из одонтогенного эпителия стомодеума. Из этих сигналов доминирующим является фактор роста фибробластов 8 (FGF8). Следовательно, одонтогенный эпителий отличается от неодонтогенного способностью продуцировать FGF8. Вместе с тем, в эпителии и в подлежащей мезенхиме вырабатываются факторы, сдерживающие экспрессию важного для последующей дифференцировки гена Pax9. Это представители надсемейства трансформирующего фактора роста b (TGFb) мофогенетический белок кости 4 (BMP4) и морфогенетический белок кости 2 (BMP2). BMP4 вырабатывается в эпителии, а BMP2 — в подлежащей мезенхиме.

Гены семейства Fgf участвуют в ключевых процессах развития позвоночных, таких как индукция мезодермы, детерминация передне-задней оси нервной системы, индукция, рост и закладка конечностей и др. Семь генов семейства Fgf (Fgf1, Fgf2, Fgf3, Fgf4, Fgf7, Fgf8 и Fgf9) экспрессируются в клетках зубного зачатка. На ранних стадиях одонтогенеза в эпителии экспрессируются продукты генов Fgf8 и Fgf9. Они индуцируют в подлежащей мезенхиме экспрессию гена Msx1, кодирующего гомеобокс-содержащий транскрипционный фактор, который играет ключевую роль в терминальной дифференцировке клеток твёрдых тканей зуба и кости.

Одонтогенный гомеобоксный код. Дальнейшие уточняющие сигналы определяют морфогенетические события в зубе конкретный групповой принадлежности, т.е. в переднем отделе обусловливают дифференцировку резцов, а в заднем отделе — моляров. Различия в структурной организации зубов, принадлежащих к различным группам, определяются экспрессией гомейозисных генов, временным интервалом действия конкретного молекулярного сигнала и комбинацией эффектов различных сигналов. К подобным сигналам относят белок BMP4 и продукт гомейозисного гена Barx-1, которые контролируют спецификацию зубов. Информация по спецификации зуба (т.е. о генезе конкретного зуба — резец, клык или моляр) и код симметричного (зеркального) расположения зубов в правой и левой половине верхней и нижней челюсти заложены в мезенхиме. Она происходит из нервного гребня на уровне среднего мозга. Клетки нервного гребня мигрируют из этой области в вентральном направлении и заканчивают миграцию в первой глоточной дуге. В отличие от материала каудальных глоточных дуг и осевых структур других частей тела, мезенхимные клетки первой глоточной дуги не экспрессируют гены семейства Hox, но экспрессируют другие гомейозисные гены (Msx1, -2, Dlx1, -2, -3, -5, -6, -7,Barx1, Otlx2, Lhx6, -7) по строго закономерной пространственной схеме и до проявления морфологических признаков дифференцировки зубов. Основываясь на этих данных, P. Sharpe (1995) высказал предположение о наличии в происходящих из нервного гребня эктомезенхимных клетках одонтогенного гомеобоксного кода, специфического для каждого конкретного зуба. Это представление получило подтверждение в экспериментах с респецификацией зуба из резца в моляр под влиянием ноггина — ингибитора сигнального пути с участием BMP4.