Классификация антибиотиков по механизму действия

Мишени действия АБП в различны и находятся либо в клеточной мембране, либо внутри клетки (рисунки 3, 4).

По механизму антимикробного действия антибиотики можно разделить на следующие группы:

· ингибиторы синтеза клеточной стенки (муреина);

· вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны;

· подавляющие белковый синтез;

· ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

Рисунок 3 – Основные механизмы действия антибактериальных препаратов (Michele German-Fattal, 1999 г.)

Рисунок 4 – Механизмы действия антибиотиков

Механизмы действия различных групп β-лактамных антибиотиков. Общим фрагментом в химической структуре БЛА является β -лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов.

Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов – пептидогликана.

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название – пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии БЛА является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии БЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.

Механизм действия препаратов группы пенициллинов и цефалоспоринов. Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки (ПСБ) бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов нехарактерна.

Механизм действия препаратов группы карбопенемы. Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ).

Механизм действия препаратов группы монобактамы. Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Группа аминогликозидов. Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Группа тетрациклинов. Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.

Группа макролидов. Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим пептидил-трансферазным центром (P-site) рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление комплекса пептидил-тРНК (представляющего собой растущую пептидную цепь) от рибосомы. При этом нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи к пептидил-трансферазному центру (P-site) и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-site) 50S-субъединицы, то есть ингибируются реакции транслокации и транспептидации (рисунок 5).

M - точка приложения действия макролидов

Рисунок 5 – Механизм синтеза белка в рибосоме бактериальной клетки. (по P. Vanuffel, C. Cocito (1996))

В результате приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла. Выявлено, что 14- и 16-членные макролиды отличаются по особенностям связывания с различными доменами пептидил-трансферазного центра (рисунок 6).

Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для антибиотиков других групп: линкосамиды, стрептограмины. Наиболее перспективным является комбинированный препарат хинупристин/дальфопристин, обладающий in vitro высокой активностью против множественнорезистентных штаммов стафилококков и ванкомицинрезистентных E. faecium) и хлорамфеникол. Несмотря на то, что по особенностям связывания с доменами пептидил-трансферазного центра данные антибиотики отличаются от макролидов, при одновременном назначении между ними возможна конкуренция и ослабление антимикробного эффекта.

Антибиотик Домены пептидал-транферазного центра