Дисфункциональная атрофия или фенотипические изменения

При длительной дисфункции отдельных сегментов миокарда ЛЖ клетки сердечной мышцы уменьшаются в размерах, накапливается коллаген, появляются фибробласты. Некоторые гистоморфологические изменения, например, утрата миоцитами миофибрилл, характерна как для гибернации, так и для дисфункциональной атрофии миокарда. Следовательно, можно предполагать, что длительная гибернация со временем приводит к дисфункциональной атрофии миокарда. Более того, под действием пока еще не известных факторов сердечная мышца может трансформироваться, приобретая фенотипические признаки "эмбриональной", недифференцированной ткани, в этом случае восстановление нормальной функции миокарда требует большего времени. Миоциты с таким фенотипом имеют менее развитые миофибриллы, мелкие митохондрии, со-держат меньше актина и миозина, в них уменьшен саркоплазматический ретикулум и увеличены отложения гликогена. Эти изменения характерны для адаптационного процесса, при котором накопление энергетического субстрата (гликогена) сочетается со снижением сократимости (деградация миофибрилл).

Ишемическая метаболическая адаптация ("прекондиционирование"), можно определить как повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии. ИА является самым мощным из известных к настоящему времени эндогенных механизмов предупреждения инфаркта миокарда. Ишемическая метаболическая адаптация была впервые описана Murry с соавт. Ими было показано, что повторяющиеся кратковременные (5 мин) эпизоды сублетальной ишемии, чередующиеся с периодами реперфузии, способствуют поддержанию внутриклеточного уровня макроэргических фосфатов и задерживают развитие некротических изменений в миокарде собаки при последующей длительной ишемии, что в конечном итоге приводит к уменьшению зоны инфаркта на 75% по сравнению с контрольной группой. Впоследствии подобный эффект был продемонстрирован в экспериментах на животных других видов, в том числе на кроликах, крысах, мышах и свиньях, а также на других органах (мозг, скелетные мышцы, кишечник). При этом, несмотря на различия конечных точек приложения адаптации, она реализуется за счет одних и тех же механизмов. Недавно были получены доказательства того, что сердце человека также может быть адаптировано к ишемии и что такая адаптация предупреждает развитие не только необратимых повреждений, но и других нарушений, связанных с ишемией и реперфузией, в том числе нарушений сократительной функции миокарда и желудочковых аритмий.

Метаболическая адаптация, проявляется сразу после окончания ишемии, но угасает через 1-2 часа. В 1993 г. появилось сообщение о том, что через 12-24 часа после ишемии развивается замедленная фаза защитной реакции, менее мощная, но более длительная (до 72 часов). Замедленная фаза резистентности миокарда к ишемическим повреждениям была названа "вторым окном" защитной реакции, в отличие от ранней, "классической" адаптации.

В настоящее время существуют данные, расширяющие наши представления о состоянии "прекондиционирования" миокарда. В некоторых случаях "прекондиционирование" миокарда развивается сразу после короткого первоначального эпизода глубокой ишемии и не требует последующего периода реперфузии. Такое состояние, предо-храняющее миоциты от повреждения во время последующих эпизодов ишемии, иногда называют "прекондиционированием" в момент ишемии. Известен вариант "неишемиче-ского прекондиционирования", развивающегося на фоне кратковременной фармакологической нагрузки, например при введении стимуляторов бета-адренорецепторов. Кроме того, состояние "прекондиционирования" миокарда может наблюдаться после электростимуляции или введения опиоидов, повышающих активность опиоидных дельта-рецепторов. "Прекондиционирование" защищает от повреждения не только подвергшиеся воздействию ишемии сегменты миокарда, но и отдаленные, неповрежденные участки сердечной мышцы.

Метаболическая адаптация ("прекондиционирование") миокарда человека.

Возможность ишемической адаптации сердца человека доказано in vitro на образцах миокарда, полученных от больных с ишемическими синдромами и in vivo во время проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аортокоронарного шунтирования (АКШ), неизбежно сопровождающихся кратковременной ишемией, а также существованием феномена разминки и продромальной стенокардии.

Феномен "разминки". Феномен "разминки" состоит в постепенном уменьшении ангинальных проявлений к концу дня или после умеренной физической нагрузки. Доказательства этой адаптации к ишемии были получены в экспериментах с последовательными нагрузочными тестами или при электростимуляции. Выявлено уменьшение тяжести ангинозного приступа и уменьшение депрессии сегмента ST на фоне сниженного потребления кислорода миокардом во время второго эпизода ишемии. Эти данные свидетельствуют о том, что в основе феномена "разминки" лежит быстрая метаболическая адаптация миокарда, повышающая его устойчивость к последующему ишемическому воздействию. Концепция "прекондиционирования" миокарда, таким образом, по-зволяет объяснить случаи, когда боль, возникающая на фоне физической нагрузки, пре-кращается в покое, а последующая нагрузка уже не провоцирует ангинозного приступа. Постепенное прекращение боли при продолжительной умеренной физической нагрузке (например - прогулке) также может быть связано с "прекондиционированием" миокарда. Если все эти особенности связаны с "прекондиционированием" миокарда, то аналогичная защитная реакция может развиваться и во время приступа безболевой ишемии. Безболевая ишемия нередко наблюдается у больных ишемической болезнью сердца, и нельзя исключить, что "прекондиционирование" миокарда - это составная часть общей клинической картины, характерной для повторных эпизодов как обычной, так и безболевой ишемии.

Продромальная стенокардия. Некоторые недавно проведенные исследования были посвящены изучению зависимости исхода инфаркта миокарда от наличия или отсут- ствия в прединфарктном периоде нестабильной стенокардии. Было показано, что у больных с нестабильной стенокардией исход инфаркта, как правило, был более благоприятным, зона инфаркта менее обширна, высвобождение сердечных ферментов менее выражено, функция левого желудочка нарушалась в меньшей степени, а застойная сердечная недостаточность и реперфузионные аритмии развивались значительно реже, при этом смертность (как в период стационарного лечения, так и в течение года после перенесенного инфаркта) в этой группе была значительно ниже. Эти различия не зависели от степени развития коллатералей, наличия сердечно-сосудистых факторов риска и приема антиангинальных препаратов. Точное определение временного интервала между последним приступом стенокардии и инфарктом миокарда показало, что продромальная стенокардия обладает защитным действием, только если инфаркт развивается не более чем через 24-48 часов после последнего приступа, что соответствует замедленной фазе защитной реакции миокарда, вызываемой ишемической адаптацией. Несмотря на существующие медикаментозные и хирургические методы лечения, примерно 9% больных нестабильной стенокардией умирают или у них развивается инфаркт миокарда в течение 30 дней. Быстрая и полная реперфузия попрежнему остается наиболее эффективным способом предупреждения и ограничения размеров ишемических повреждений. Период времени от появления симптомов ишемии до момента реперфузии имеет критическое значение и во многом определяет успех лечения. Адаптация, замедляющая развитие некротических изменений миокарда, увеличивает временной промежуток, в течение которого реваскуляризация может быть эффективна. Однако такой подход требует предварительной подготовки - миокард должен быть адаптирован к ишемии до ее начала. Больным с нестабильной стенокардией можно было бы провести лечение препаратами, активирующими и стимулирующими процессы адаптации в миокарде в течение нескольких дней или недель и поддерживающими сердце в этом "адаптированном" состоянии.

Некоторые из больных ИБС являются кандидатами на проведение ЧТКА или АКШ, т.е. вмешательств, связанных с потенциально опасным ишемическим воздействием на миокард.

Коронарная ангиопластика. Во время проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) можно исследовать реакцию миокарда во время кратковременных эпизодов ишемии и реперфузии миокарда. В отдельных исследовани- ях показано, что если продолжительность окклюзии при раздувании баллона превышает некоторую пороговую величину, составляющую обычно от 60 до 90 с, степень ишемии при следующем раздувании баллона по всем показателям оказывается меньше, что указывает на формирование адаптации при первом ишемическом воздействии.

Операции на открытом сердце. Наиболее веские доказательства в пользу возможного наличия метаболической адаптации миокарда человека были получены в ходе опера- ций на сердце, при которых оценивали устойчивость его к общей ишемии. Вначале несколько раз пережимали аорту с тем, чтобы моделировать повторяющиеся эпизоды общей ишемии, которые в этом случае служили в качестве адаптационного воздействия. После такой адаптации последующая ишемия продолжительностью 10 минут вызывала значительно меньшее снижение уровня АТФ в миокарде и уменьшение высвобождения тропонина Т значительно уменьшалось, что свидетельствует о ее благоприятном эффекте в течение всей операции.

Остается невыясненным вопрос, можно ли достичь такой же защиты миокарда при использовании в тех же условиях фармакологических препаратов, способных воспроизводить феномен метаболической адаптации. Медикаментозные препараты, обладающие свойствами индукторов адаптации, возможно, в ближайшее время станут неотъемлемой частью подготовки к процедуре ангиопластики и при операциях на сердце. Риск развития осложнений у пациентов со значительным нарушением функции левого желудочка может быть существенно снижен, если повысить степень защиты миокарда за счет активации эндогенных адаптационных механизмов. Особый интерес представляет возможность повысить таким способом выживаемость трансплантируемого сердца.

Механизмы прекондиционирования.

Хотя процессы, лежащие в основе ишемической метаболической адаптации, остаются не до конца понятными, в последние годы был достигнут значительный прогресс в изучении внутриклеточных пусковых механизмов, путей передачи сигнала и конечных эффекторов, участвующих в этих процессах. Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что различные эндогенные вещества, высвобождаемые при ишемии, могут запускать механизмы ишемической адаптации, через взаимодействие с мембранными рецепторами (аденозиновыми и опиоидными), активацию протеинкиназы С, открытие АТФ-зависимых калиевых каналов и высвобождение защитных протеинов. Одним из таких протеинов является связанный с геном кальцитонина пептид, активация которого происходит, в частности, под влиянием нитроглицерина. В экспериментах, проведенных на животных различных видов, показано участие в процессах адаптации аденозина, ацетилхолина, катехоламинов, ангиотензина II, брадикинина, эндотелина, эндогенных опиоидов, радикалов кислорода и т.д.

Считается, что эти вещества являются важными звеньями в процессах активация одного или нескольких конечных эффекторов. Имеются данные о том, что этими эффекторами могут являться АТФ-зависимые калиевые каналы. До настоящего времени не совсем понятно, как именно функция митохондриальных калиевых каналов связана с защитой клетки от необратимого ишемического повреждения. Теоретически можно предложить несколько механизмов такой защиты (в том числе сохранение объема митохондрий или предупреждение кальциевой перегрузки), направленных на поддержание энергетических процессов или предотвращающих развитие апоптоза.

Таким образом, результаты изучения механизмов, лежащих в основе защитного эффекта ишемической метаболической адаптации с одной стороны определяет направления поиска новых лекарственных препаратов для лечения ишемической болезни сердца, а с другой стороны - ставит под сомнение целесообразность использования потенциально опасных веществ, которые способны снижать или отменять защитный эффект ишемической метаболической адаптации у больных стенокардией.

К потенциальным медиаторам прекондицинирования можно отнести аденозин, агонисты аденозиновых рецепторов и препараты открывающие АТФ-зависимые калиевые каналы.