Наследственные болезни, связанные с нарушением катаболизма сложных липидов

Гликолипидозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Фабри, дефект при котором связан с Х-хромосомой.

Гликолипидозы подразделяются на:

цереброзидозы (болезнь Гоше, болезнь Краббе);

сульфатидозы (метахроматическая лейкодистрофия);

церамидолигозидозы (церамидлактозидлипоидоз, синдром Фабри);

ганглиозидозы (От2-ганглиозидозы: болезнь Тея – Сакса, болезнь Зандгоффа – Яцкевича – Пильца, болезнь Бернгеймера – Зайтельберга, инфантильный ганглиозидоз ГУ типа; От,-ганглиозидозы: болезнь Норманна – Ландинга, болезнь Дерри).

В основе болезни Гоше лежит утрата активности одного из ферментов, которая приводит к накоплению в клетках физиологической защитной системы организма глюкоцереброзидов.

Выделяются три типа болезни:

детский (инфантильный) тип с выраженными расстройствами нервной системы (повышение тонуса мышц, приводящее в поздних стадиях к сокращению мышц спины и шеи с запрокидыванием головы и вытягиванием конечностей, неритмичным судорогам в течение нескольких минут, судорогам жевательных мышц), развивается в возрасте около 6 месяцев;

хронический или тип 1 с нарушениями со стороны нервной системы;

юношеский тип, по тяжести течения занимает промежуточное положение.

Основными симптомами заболевания являются отставание в физическом развитии, инфантилизм, увеличение печени и селезенки, последняя достигает огромных размеров, занимая почти весь живот. Почти у всех больных отмечаются проявления гиперспленизма в виде анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Наблюдаются также склонность к кровотечениям, кожные геморрагические высыпания, обильные маточные кровотечения.

В основе болезни Тея – Сакса лежит нарушение обмена ганглиозидов (природные органически соединения в тканях организма), сопровождающееся повышением их уровня в мозге в 100-300 раз, также в печени, селезенке. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота заболевания 1 случай на 250 тыс. человек, среди евреев-ашкенази – 1 на 4 тыс.

При рождении и в первые 3-4 месяца жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается очень медленно. Постепенно ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам.

С 4-6 месяцев начинают развиваться психомоторные нарушения. Дети становятся апатичными, перестают интересоваться окружающим, наблюдается мышечная гипотония.

К концу 1-го года жизни развивается слепота, обусловленная атрофией зрительных нервов. Интеллект снижается до уровня идиотии. Постепенно развивается полная обездвиженность, наблюдаются судороги, не поддающиеся терапии.

Смерть обычно наступает в возрасте 2-4 года.

Сфингомиелиноз или болезнь Ниманна – Пика – это внутриклеточный липидоз, характеризующийся накоплением в клетках, которые несут функцию физиологической защиты организма, фосфолипида сфингомиелина из-за нарушения активности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота заболевания составляет примерно 1 случай на 10 тыс. человек.

Заболевание встречается только в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным течением. Сначала проявляются отказ от еды, срыгивания и рвота. Затем начинается задержка психомоторного развития, прогрессирует увеличение печени и селезенки. В дальнейшем развиваются ослабление произвольных движений рук и ног, глухота, слепота. Наблюдается увеличение лимфатических узлов. Кожа приобретает коричневый оттенок. На глазном дне обнаруживается вишнево-красное пятно.

Выделяются 4 варианта болезни – А, В, С, D. При вариантах А и В отмечается дефицит сфингомиелиназы, при вариантах С и D активность энзима нормальная.

При варианте болезни А (классическая форма) имеются тяжелые поражения нервной системы, которые сочетаются с выраженным увеличение печени и селезенки.

Вариант В отличается более поздними сроками проявления (2 - 6 лет), отсутствием неврологической симптоматики и хроническим течением.

Чрезвычайной вариабельностью начала характеризуется вариант С. У большинства (40%) больных отмечается длительная желтуха, исчезающая к 2-4 месяцам жизни, типично увеличение печени и селезенки.

Вариант D по клинической картине сходен с вариантом С, у больных часто наблюдаются импульсивные малые судороги.

Гиперлипопротеинемии обусловлены нарушениями обмена липидов крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов.

Описано пять отдельных подтипов первичной гиперлипидемии (I, II, III, IV и V).

Наиболее распространенная форма наследуемой гиперлипидемии детского возраста - семейная гиперхолестеринемия. Частота ее встречаемости – 1 случай среди 500 здоровых людей.

При ней выявляется повышение холестерина при нормальном содержании триглицеридов (главная часть жиров). Это риск развития ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда) в первом десятилетии жизни и в возрасте 30-40 лет.

Комбинированная семейная гиперлипидемия - повышение уровней холестерина и триглицеридов. Во взрослом возрасте очень рано возникает атеросклероз коронарных и периферических сосудов.

Семейная гиперлипидемия I типа характеризуется болями в животе, увеличением печени и селезенки, образованием желтых пятен на коже.

Семейная гиперлипидемия II типа - наблюдается либо раннее развитие атеросклероза с тяжелым поражением коронарных сосудов, либо умеренное изменение липидов и развитие атеросклероза в возрасте 30 - 40 лет.

Семейная гиперлипидемия III типа или гипертриглицеридемия наблюдается при диете с высоким содержанием углеводов. Рано выявляются желтые пятна на коже, атероматоз, выраженная коронарная болезнь.

Семейная гиперлипидемия IV типа наблюдается также при повышенном содержании углеводов в диете. Клинически выявляются нарушения терпимости к глюкозе, ишемическая болезнь.

Семейная гиперлипидемия V типа клинически характеризуется приступами болей в животе, увеличением печени и селезенки, развитием атеросклероза и ИБС, нарушением терпимости к глюкозе.

Значение болезни и ее форм определяется тем, что процесс усвоения липидов тесно связан с возникновением атеросклероза и ишемической болезни сердца.

65. синтез кетоновых тел. Роль кетоновых тел. Пути утилизации кетоновых тел в переферических тканях. Биосинтез холестерина и его производных. Роль холестерина в организме.

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) СН3СОСН2СООН, β-оксимасляную кислоту (β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН3СНОНСН2СООН и ацетон СН3СОСН3. В здоровом организме ацетон в крови присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными.

Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот, например β-оксибутирил-КоА, ацетоацетил-КоА.

Во-вторых, β-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окислении жирных кислот, имеет L конфигурацию, в то время как β-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-оксибутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза β-окси-β-метилглутарил-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА).

На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-кетотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся β-окси-β-метилглутарил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы

расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гидроксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-β-оксимасляная кислота (D-3-гидроксибутират). Следует подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры. Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой).

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.

В настоящее время ясна молекулярная основа изречения, что «жиры сгорают в пламени углеводов». Известно, что ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, включается в цикл трикарбоновых кислот в условиях, когда расщепление жиров и углеводов соответствующим образом сбалансировано. Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата для образования цитрата. Однако если расщепление жиров преобладает, судьба ацетил-КоА изменяется. Объясняется это тем, что в отсутствие углеводов или при нарушении их использования концентрация оксалоацетата снижается. При голодании или диабете оксалоацетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может конденсироваться с ацетил-КоА. В таких условиях путь метаболизма ацетил-КоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и D-3-гидроксибутирата, т.е. кетоновых тел.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л).

При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать 16–20 ммоль/л.

Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики «топлива» для мышц, почек и действую, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала. Как отмечалось, основным местом образования ацетоацетата и 3-гидроксибутирата служит печень. Из митохондрий печени эти соединения диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям. Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу.

Известно, что в периферических тканях 3-гидроксибутират (β-оксимасляная кислота) способен окисляться до ацетоацетата, а последний активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА).

Ацетоацетат может быть активирован путем переноса КоА с сукцинил-КоА в реакции, катализируемой специфической КоА-трансферазой. Образовавшийся ацетоацетил-КоА далее расщепляется тиолазой с образованием 2 молекул ацетил-КоА, которые затем включаются в цикл Кребса.