Заказ № 532

Схема 23 Механизм коррекции гипокальциемии [Бауман В.К., 1989]

Гипокальциемия

Стимуляция секреции паратиреоидного гормона

Стимуляция активности 1-гидроксилазы в почках * Повышение синтеза кальцитриола в почках

из комплекса с кальмодулином ионами двухва­лентных металлов (Си, Zn, Co, Мп) вызывает угнетение регулируемых Са²⁺-кальмодулином клеточных процессов и играет важную роль в патогенезе интоксикации этими металлами.

Гипокальциемия обычно бывает вызвана воз­растанием потерь кальция или нарушением ре­гуляции его обмена между межклеточной жид­костью и костной тканью, а также затруднени­ем абсорбции минерала в кишечнике большими количествами жиров, оксалатов или фитиновой кислоты. Основным механизмом развития гипо-кальциемии при недостатке витамина D в пище и/или нарушении его метаболизма у больных хронической печеночной и почечной недостаточ­ностью, при нефротическом синдроме, мальаб-сорбции, лечении противосудорожными препа­ратами (фенобарбитал), наследственной недоста­точности 1-а-гидроксилазы является снижение количества кальцитриола и нарушение абсорб­ции Са²⁺ в кишечнике.

Снижение концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови может быть вызвано также врожденным или приобретенным гипопа-ратиреозом; псевдогипопаратиреозом I типа (вследствие генетического дефекта нарушен про­цесс активации аденилатциклазы, поэтому свя­зывание паратиреоидного гормона с рецептором не приводит к образованию цАМФ) и II типа (на­рушена реакция клетки на цАМФ); недостатком магния (снижение секреции и эффекта парати­реоидного гормона); гиперфосфатемией или вве­дением больших количеств цитрата (связывание кальция анионами); алкалозом (увеличение свя­зывания кальция альбуминами); опухолевым процессом (обладающие остеобластической актив­ностью клеточные элементы опухоли могут за­держивать кальций), хроническим алкоголиз­мом, острым панкреатитом и др.

Клинические проявления гипокальциемии в значительной степени связаны с изменением возбудимости нейронов и миоцитов. У больных наблюдаются парестезии, судороги, спазмы мышц, положительные симптомы Труссо (I) (то­ническая судорога кисти, придающая ей форму руки акушера, в ответ на сдавление в области плеча) и Хвостека (одностороннее сокращение мышц лица при перкуссии в области прохожде­ния лицевого нерва), тетания, ларингоспазм. Понижение сократимости сердечной мышцы приводит к развитию застойной сердечной недо-

Повышение реабсорбции кальция в почках

Повышение абсорбции кальция в кишечнике

Повышение мобилизации

кальция из костной ткани

Нормализация

уровня кальция

в сыворотке

крови

статочности, гипотензии, увеличению интерва­ла QT. При тяжелой гипокальциемии тетанус дыхательных мышц приводит к летальному ис­ходу.

Снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови без изменения концентрации ионизированного кальция (псевдогипокальцие-мия) может быть связано с гипоальбуминемией и не вызывает клинических проявлений.

Повышение концентрации кальция в крови наблюдается при первичном или вторичном ги-перпаратиреозе, гранулематозных заболеваниях (повышенное образование кальцитриола моно-нуклеарными фагоцитами), отравлении витами­ном D, лечении тиазидсодержащими диурети­ками (снижение экскреции кальция с мочой), полиурической фазе острой почечной недостаточ­ности, идиопатической гиперкальциемии в ран­нем детском возрасте и др. Причинами разви­тия гиперкальциемии при опухолевом росте могут являться секреция клетками опухоли пеп­тида, подобного паратиреоидному гормону, из­быточное образование простагландина Е факто­ра некроза опухоли р или интерлейкина-1, ак-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

тивирующих остеокласты, а кости при наличии в ней метастазов. Увеличе­ние концентрации ионов кальция в сыворотке наблюдается при ацидозе.

Гиперкальциемия проявляется слабостью, утомляемостью, снижением массы тела, анорек-сией, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, дегидратацией, депрессией, спутанностью созна­ния. В тяжелых случаях наблюдаются измене­ние личности, ступор, кома. На ЭКГ больных регистрируются укорочение сегмента ST, интер­вала QT, желудочковые аритмии.

Откладывание в органах (почки, роговица, сосуды и др.) фосфата кальция наблюдается в случае, если гиперкальциемия сопровождается нормальным или повышенным уровнем фосфа­та в сыворотке крови.

Восстановление уровня кальция в сыворотке крови в случае его повышения или снижения осуществляется гормональной регуляцией про­цессов абсорбции кальция в кишечнике, реаб-сорбции его в почках и резорбции кости (схемы 23, 24).

Гипофосфатемия может быть результатом неадекватного парентерального питания либо сниженной абсорбции фосфата из желудочно-кишечного тракта или его повышенных потерь через желудочно-кишечный тракт или почки при рвоте, диарее, мальабсорбции, дефиците витами­на D, гиперпаратиреозе, использовании тиазид-ных диуретиков, гипомагниемии, семейном ги-пофосфатемическом рахите, алкоголизме и др. Концентрация фосфата в сыворотке крови мо­жет снижаться также при повышенном исполь­зовании его клетками (при заживлении ран и после голодания), а также в результате перехо­да фосфата в клетки при алкалозе, внутривен­ном введении глюкозы (например, при лечении диабетического кетоацидоза).

Нарушения функций ЦНС при гипофосфате-мии (ухудшение памяти, спутанность сознания, дискоординация, летаргия) объясняются в том числе и снижением образования макроэргичес-ких фосфатсодержащих соединений. Развиваю­щиеся гипоксемия и гипоксия связаны со сни­жением содержания в эритроцитах 2,3-дифосфог-лицерата. Наряду с этим хроническая гипофос­фатемия приводит к развитию признаков рахи­та и остеомаляции, проявляющихся болями в костях и переломами. У больных развивается мышечная слабость, в тяжелых случаях - ост-

Схема 24

Механизм коррекции гиперкальциемии [Бауман В.К., 1989]

Гиперкальциемия

Стимуляция секреции кальцитонина

Угнетение

секреции пара-

тиреоидного

Угнетение активности 1-а-гидроксилазы в почках

Снижение синтеза кальцитриола в почках

гормона

Снижение реабсорбции кальция в почках

Снижение абсорбции кальция в кишечнике

Снижение мобилизации

кальция из костной ткани

Нормализация уровня кальция в сыворотке крови

рый рабдомиолиз (распад поперечно-полосатой мышечной ткани), а также уменьшение сокра­тительной способности миокарда со снижением сердечного выброса и артериального давления. Снижение уровня АТФ и других фосфатсодер­жащих соединений в лейкоцитах и тромбоци­тах крови ведет к развитию инфекций и возник­новению кровотечений.

Гиперфосфатемия наиболее часто развивает­ся при острой и хронической почечной недоста­точности, а также при повышенном потребле­нии фосфата (при кормлении грудных детей не­разбавленным коровьим молоком) или витами­на D, гипопаратиреозе и псевдогипопаратирео-зе, при перемещении фосфата из клеток во вне­клеточную жидкость при дыхательном ацидозе и диабетическом кетоацидозе без лечения, выс­вобождении фосфата при катаболических состо­яниях (опухолевый лизис, рабдомиолиз). Выра­женная гиперфосфатемия, приводящая к подав­лению гидроксилирования 25-гидроксихолекаль-циферола в почках и нарушению образования

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

кальцитриола, а также к образованию метаста­тических отложений гидроксиапатита, за счет этих двух механизмов вызывает гипокальцие-мию. Большинство клинических проявлений гиперфосфатемии связано с развитием гипокаль-циемии и отложением фосфата кальция в тка­нях (роговица, кровеносные сосуды, почки, лег­кие и др.)- Кальцификация сердечной мышцы вызывает нарушение проводимости и аритмии, суставов - артралгию и ограничение их подвиж­ности. В тяжелых случаях развивается гипокаль-циемическая тетания.

Суточная потребность организма взрослого человека в кальции составляет 0,8-1 г, в фосфо­ре - 1-1,5 г.

Нарушения обмена магния

Из 25 г магния, содержащихся в организме взрослого человека, 50-60% сосредоточено в ко­стях, 1% - во внеклеточной жидкости, осталь­ная часть - в клетках тканей (среди катионов по концентрации в клетках магний уступает толь­ко калию). 25-35% магния сыворотки крови свя­зано с белками (в основном с альбуминами), не­большая часть присутствует в комплексных со­единениях. Физиологически значимым являет­ся ионизированный (свободный) магний. Гипо-альбуминемия вызывает снижение общего содер­жания магния в сыворотке, количество ионизи­рованного магния при этом остается в норме.

Магний является кофактором либо активато­ром более чем 300 ферментов, участвующих в обмене белков и нуклеиновых кислот (пептид-гидролазы, аргиназа, аминоацил-тРНК-синтета-за, ДНК- и РНК-полимеразы, полинуклеотидфос-форилаза, ДНКаза, РНКаза и др.), углеводов (большинство ферментов гликолиза); принима­ет участие в трансмембранном транспорте ионов (поддерживает уровень ионов калия в клетке, принимая участие в работе Na⁺/K⁺-Hacoca). Ак­тивируя ферменты цикла Кребса и участвуя в сопряжении окисления и фосфорилирования (АТФ-синтетазной реакции), Mg²⁺ оказывает вли­яние на энергетический потенциал клетки. Вза­имодействуя с кальцием, магний влияет на про­ницаемость мембран клеток и их электрические свойства, являясь регулятором механизма про­водимости нейронов и волокон миокарда.

Гипомагниемия (наблюдающаяся примерно у 10% госпитальных больных) может быть выз-

вана повышенными потерями магния из желу­дочно-кишечного тракта (рвота, диарея, дрени­рование желудка); нарушением всасывания (опу­холи и резекции желудочно-кишечного тракта, энтериты, панкреатит); приемом лекарственных препаратов, повышающих почечную экскрецию (петлевые диуретики, гентамицин, цисплатин, циклоспорин и др.); нарушением функции по­чечных канальцев; хроническим избытком ми-нералокортикоидов; хроническим алкоголизмом (сниженное поступление с пищей, нарушение абсорбции, повышенная экскреция); белково-калорийным голоданием (гипоальбуминемии сопутствует снижение содержания в сыворотке крови магния, связанного с белками).

Значительное уменьшение содержания в орга­низме магния, нарушающее цАМФ-зависимые процессы секреции паратиреоидного гормона и пострецепторной передачи гормонального сигна­ла в клетках тканей-мишеней, влечет за собой развитие гипокальциемии, а также гипофосфа-темии. Развитие дефицита калия при гипомаг-ниемии связано с повышенной его экскрецией почками и одновременно с нарушением регуля­ции активности Na⁺/K*-насоса (Mg²⁺ является кофактором Ма⁺/К⁺-АТФазы). Клинические про­явления гипомагниемии (при снижении концен­трации ионов ниже 0,5 ммоль/л) зачастую обус­ловлены присоединившимися недостатками ка­лия и кальция: тошнота, рвота, анорексия, бес­сонница, изменения настроения, психические расстройства, бред, галлюцинации, атаксия, тре­мор, хорееподобные движения, судороги, мышеч­ная слабость, тетания, положительные симпто­мы Хвостека (I) и Труссо, парестезии. На ЭКГ регистрируются увеличение длительности интер­валов PR и QT, депрессия сегмента ST, уплоще­ние зубца Т; возможны тахиаритмии, фибрил­ляция предсердий.

Причинами гипермагниемии (приобретаю­щей клиническое значение при концентрации ионов магния не менее 2,0 ммоль/л) могут стать употребление магнийсодержащих лекарственных препаратов (антациды, сульфат магния и др.) и снижение экскреции магния, встречающееся у больных с почечной недостаточностью и недо­статочностью коры надпочечников (болезнь Ад-дисона). Избыток в организме магния проявля­ется тошнотой, рвотой, потливостью, сонливос­тью, мышечной слабостью, гипотензией вслед­ствие периферической вазодилятации, снижени­ем глубоких сухожильных рефлексов, кальци-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

фикацией мягких тканей. Магний в концентра­ции не менее 5,0 ммоль/л в сыворотке крови, воздействуя на проводимость сердечной мышцы, вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Тяжелая гипермагниемия (концентра­ция ионов превышает 7,5 ммоль/л), развиваю­щаяся только при почечной недостаточности, вызывает паралич дыхания и остановку сердца. В развитие клинической картины существенный вклад вносят нарушение проведения нервного импульса в центральной и периферической не­рвной системе и подавление секреции паратире-оидного гормона (на регуляцию секреции гор­мона магний влияет аналогично кальцию).

Содержание магния в сыворотке крови в нор­ме составляет 0,7-1,1 ммоль/л. Суточная потреб­ность организма взрослого человека в магнии -0,3-0,5 г, из которых абсорбируется 30-40%.

11.9.2. Нарушения обмена микроэлементов

Эссенциальными (незаменимыми) микро­элементами на современном этапе развития на­уки считаются Fe, Cu, Zn, Mn, Se, Mo, Cr, I,

Co, F,для которых доказаны проявления синд­ромов истинного дефицита у человека. Наряду сэтими микроэлементами, по данным P. Aggett (1985), для некоторых животных незаменимы­ми являются As, В, Br, Li, Ni, Si, V. А.П. Ав-цын (1983) разработал концепцию и классифи­кацию патологических процессов, вызванных дефицитом, избытком или дисбалансом микро­элементов в организме, и предложил для них объединяющее название «микроэлементозы».

Нарушения обмена железа

В организме взрослого мужчины содержится 3-5 г железа, женщины - 3-4 г, из них 65-70% железа входит в состав эритроцитов и эритрока-риоцитов; железо, связанное с ферритином и гемосидерином, составляет 20% от его общего количества; 15% входит в состав миоглобина; около 1% - в состав гемовых ферментов и бел­ков, содержащих негемовое железо; на долю транспортного железа, связанного с трансферри-ном, приходится 0,1-0,2%.

Железо входит в состав простетических групп окислительно-восстановительных ферментов (ок-сидоредуктаз), обеспечивает транспорт электро­нов цитохромами и железосеропротеинами,

транспорт и депонирование О, и CO., гемоглоби­ном и миоглобином.

Железо участвует не только в процессах окис­лительного фосфорилирования и свободного окис­ления, но и в поддержании вторичной и третич­ной структуры ДНК и РНК, превращениях ами­нокислот по радикалу (фенилаланина в тирозин и др.), активации р-окисления ацил-КоА, повы­шении активности пептидгидролаз.

Во внеклеточных жидкостях железо содер­жится в виде трансферрина и лактоферрина. Внутриклеточные соединения железа можно подразделить на гемопротеины, структурным элементом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза, миелопероксидаза и др.); негемовые железосо­держащие ферменты (ацил-КоА-дегидрогеназа, пролилоксидаза, ксантиноксидаза и др.); ферри-тин и гемосидерин внутренних органов; железо, рыхло связанное с белками и другими органи­ческими веществами.

Железодефицит (гипосидероз) - один из наи­более распространенных микроэлементозов че­ловека. Гипосидероз может развиться при недо­статочном поступлении железа с пищей, а так­же в результате нарушения кислотообразующей функции желудка (атрофический гастрит, то­тальная и субтотальная гастроэктомия), наруше­ния его всасывания в кишечнике (обширная ре­зекция тонкой кишки, хронический энтерит, конкурентная абсорбция Zn и Си, недостаток аскорбиновой кислоты, способствующей перево­ду железа в двухвалентую форму). Прием несте­роидных противоревматических препаратов и некоторых антибиотиков также может стать при­чиной развития железодефицитных состояний. Распространенная причина дефицита железа -хронические кровотечения из мочеполовой сис­темы и желудочно-кишечного тракта (в том числе при язвенной болезни желудка, злокачественных опухолях, полименорее и др.). Потребность в железе возрастает при беременности, лактации, росте организма.

Первым следствием превышения расхода же­леза над поступлением его в организм является истощение его депо в печени, селезенке и дру­гих органах и тканях. Дальнейшее развитие ги-посидероза приводит к разнообразным тканевым и органным повреждениям, многие из которых проявляются еще до наступления железодефи-цитной анемии.

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Неспецифичные признаки железодефицита выражаются в легкой утомляемости, головокру­жении, головных болях, повышенной возбуди­мости, или, напротив, депрессии. У детей ухуд­шается внимание, память, замедляется умствен­ное развитие. У некоторых больных наблюдает­ся отсутствие аппетита или извращение вкуса (геофагия, пагофагия, амилофагия). Хроничес­кий недостаток железа вызывает поражения кожи и ее производных (сухость и трещины кожи, ломкость ногтей, выпадение волос), сли­зистых оболочек рта, глотки, пищевода, желуд­ка, верхних дыхательных путей (ангулярный стоматит, глоссит, эзофагит, ларинго- и фарин-готрахеит, гастрит). При анемизации проявля­ются симптомы, связанные с недостаточным обес­печением тканей кислородом: мышечная сла­бость (причиной которой является также нару­шение метаболизма миоглобина), одышка, серд­цебиение, обмороки. Дефицит железа вызывает угнетение иммунитета.

Железодефицитная гипохромная микроцитар-ная анемия является наиболее тяжелым след­ствием гипосидероза, приводящим к развитию гипоксии, поражению всех органов и тканей, стойкой утрате трудоспособности, вплоть до ги­бели организма. Прежде всего от гипоксии стра­дают чувствительные к кислородному голоданию ткани - нервная и эпителиальная. Причинами развития гипоэнергетических состояний в тка­нях, наряду с недостатком кислорода, являются нарушения в митохондриальной цепи переноса электронов, связанные с дефицитом железа, вхо­дящего в состав цитохромов и железосерных бел­ков.

Предполагается, что нарушения со стороны нервной системы при дефиците железа связаны также с изменениями активности дофаминерги-ческих рецепторов и метаболизма у-аминомас-ляной кислоты.

Недостаток железа, являющегося кофактором гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков в полипептидных цепях коллагена, который необходим для формирования стабиль­ной структуры данного белка, приводит к отслой­ке эпителия слизистых от базальных мембран в желудочно-кишечном тракте. Снижение актив­ности ферропротеинов вызывает нарушение вы­работки соляной кислоты в париетальных клет­ках желудка, что затрудняет всасывание желе­за и формирует «порочный круг».

Гиперсидероз может возникать при избыточ­ном содержании железа в пище (в том числе у людей, постоянно готовящих пищу в железной посуде - сидероз банту), повышенном всасыва­нии железа в кишечнике, при неадекватном па­рентеральном введении препаратов железа при лечении рефрактерных анемий или многочислен­ных трансфузиях крови (трансфузионный сиде­роз), при хроническом усиленном гемолизе при талассемиях. Профессиональный сидероз (отло­жения железа в легких) нередко наблюдается у шахтеров и металлургов. Гиперсидероз может иметь местный (например, сидероз глазного яб­лока) и генерализованный характер.

Избыточное железо накапливается в основ­ном в виде гемосидерина в клетках ретикулоэн-дотелиальной системы печени и селезенки, что со временем может привести к фиброзу печени. Повреждение миокарда при гиперсидерозе спо­собствует развитию сердечной недостаточности. Токсическое действие избыточных концентраций железа во многом объясняется его участием в свободнорадикальных процессах (реакции Фен-тона). Длительная перегрузка организма желе­зом ведет к накоплению в клетках ферритина и гемосидерина, способствующих нарушению це­лостности лизосомальных мембран и выходу протеолитических ферментов, повреждающих клеточные структуры.

Острое отравление железом может стать при­чиной некротического гастроэнтерита, некроза печени, почечной недостаточности, вплоть до летального исхода.

У человека известны два наследственных за­болевания, затрагивающих обмен железа, - ат-рансферринемия, механизм возникновения ко­торой до конца не изучен, и первичный гемох-роматоз, основной причиной которого является избыточное всасывание железа в кишечнике. Отложения железа в клетках печени, селезен­ки, поджелудочной железы, сердца, надпочеч­ников, развивающиеся при наследственном ге-мохроматозе, приводят к нарушению структуры и функций этих органов (цирроз печени, сахар­ный диабет, гепатоспленомегалия, сердечная недостаточность и т.д.).

У животных известны следующие генетичес­кие дефекты обмена железа: «анемия, сцеплен­ная с полом» у мышей (sla); микроцитарная ане­мия у мышей (mk) и белградская анемия у крыс (Ь) - аутосомные рецессивные мутации, ведущие к развитию тяжелой гипохромной анемии.

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Как избыток, так и дефицит железа оказыва­ют эмбриотоксическое действие, проявляющее­ся в нарушении развития нервной и иммунной систем.

При нормальном питании в организм челове­ка поступает около 15 мг железа в сутки, из них в кишечнике всасывается 1-1,5 мг, при некото­рых видах анемий - до 2-3 мг в день. Из орга­низма железо выделяется с желчью, через поч­ки и потовые железы, а также с менструальной кровью. При распаде гемоглобина 90% железа в организме реутилизируется, а 10% должно по­полняться за счет пищи.

В норме концентрация сывороточного железа у мужчин составляет 14-25 мкмоль/л, у женщин - 11 - 22 мкмоль/л.

Нарушения обмена меди

Медь, принимая участие в обмене веществ и энергии (в том числе окислительном фосфори-лировании и свободном окислении), оказывает влияние на воспроизведение, рост и развитие организма. Медь необходима для мобилизации железа из резервов, она также способствует его включению в структуру гема цитохромоксида-зы и гемоглобина, являясь соответственно важ­ным фактором эритро- и гранулоцитопоэза. Вхо­дя в состав активного центра дофамин-р-гидро-ксилазы, медь участвует в синтезе нейромедиа-торов (превращении дофамина в норадреналин). Медь необходима также для нормального тече­ния процессов кератинизации и пигментации кожи и волос, формирования миелина, синтеза различных производных соединительной ткани и др.

Ионы меди активируют аскорбатоксидазу, ингибируют ксантиноксидазу, принимают учас­тие в поддержании вторичной и третичной струк­туры ДНК и РНК. Медь входит в состав цито-хромоксидазы (компонента цепи переноса элек­тронов в митохондриях), тирозиназы (катализи­рующей окисление тирозина, превращение ряда фенолов в хиноны, из которых в результате даль­нейшего окисления образуются меланины). Пе­реносчиком меди является церулоплазмин (фер-роксидаза), имеющий окислительную актив­ность. Медь наряду с цинком входит в состав субъединиц цитозольной супероксиддисмутазы, прерывающей свободнорадикальные процессы (защищающей клеточные структуры от повреж­дающего действия супероксидных анион-ради-

калов). Медьсодержащие аминоксидазы прини­мают участие в катаболизме многих аминов, та­ких как гистамин, тирамин, путресцин, спер­мин и другие, окислении адреналина.

Причинами гипокупреоза у человека могут являться пищевой недостаток меди при нераци­ональном искусственном вскармливании ново­рожденных, неадекватном парентеральном пи­тании; конкурентная абсорбция избыточного количества цинка в кишечнике. Модель пище­вого дефицита меди, полученная на крысах и свиньях, характеризуется нарушением овуляции и прерыванием беременности.

Дефицит меди приводит к развитию микро-цитарной анемии и лейкопении. Гипокупреоз у человека вызывает депигментацию кожи и ее производных, у грызунов - ахромотрихию, что связано с нарушением синтеза тирозиназы. Не­достаток меди, входящей в состав лизилоксида-зы - фермента, необходимого для образования ковалентных сшивок между полипептидными цепями коллагена и эластина, может стать при­чиной дефектов формирования соединительной ткани, в том числе сердечно-сосудистой систе­мы (вазопатии, расслаивающая аневризма аор­ты) и скелета (остеопатии с изменениями в кос­тях). Нарушением синтеза катехоламинов и де-миелинизацией при гипокупреозе, связанными с недостаточностью цитохромоксидазы и дофа-мин-Р-гидроксилазы, объясняются поражения нервной системы (спинальная демиелинизиру-ющая нейропатия у овец в бедных медью райо­нах Австралии, дискоординация движений у человека).

Недостаток меди в организме матери вызы­вает тяжелые нарушения развития нервной сис­темы, дефекты соединительной ткани, снижение иммунитета у плода, возможна его гибель.

К наследственным формам гипокупреоза от­носится синдром Менкеса («болезнь курчавых волос» с тяжелым поражением ЦНС), при кото­ром нарушаются функции ряда медьсодержащих ферментов - тирозиназы (депигментация волос), сульфидоксидазы (нарушение процесса керати­низации), лизилоксидазы (поражения соедини­тельной ткани: аневризмы, эмфизема, остеопа­тии), дофамин-Р-гидроксилазы и цитохромокси­дазы (нейродегенеративные явления).

Значительная часть меди в клетках находит­ся в связанном виде с металлотионеином - бел­ком, содержащим много остатков цистеина и

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

играющим важную роль в нейтрализации потен­циально токсичных ионов тяжелых металлов. Избыточное накопление меди в клетках пече­ни, происходящее при некоторых наследствен­ных заболеваниях, а также под воздействием токсических веществ, может быть связано с на­рушением регуляции синтеза металлотионеина и, в свою очередь, может приводить к индукции биосинтеза этого белка: создается «порочный круг». Избыток меди приводит к повреждению цитоскелета и мембран, в том числе лизосомаль-ных, что также способствует дальнейшему на­коплению меди в клетках в связи с нарушением выделительной функции лизосом.

Повышенное накопление меди в печени, ба-зальных ганглиях головного мозга, роговице глаз и других тканях при наследственном наруше­нии ее метаболизма, известном как болезнь Вильсона - Коновалова, или гепатоцеребраль-ная дистрофия (снижение экскреции меди с жел­чью, уменьшение концентрации церулоплазми-на в плазме и включения в него меди, гипера-миноацидурия), становится причиной развития цирроза печени, артритов, катаракты, моторных неврологических нарушений, гемолитической анемии. Механизм нарушения синтеза церуло-плазмина при гепатоцеребральной дистрофии до конца не изучен. Наряду с генетически обуслов­ленным дефектом лизосом гепатоцитов, опреде­ляющим нарушение важнейшего механизма ре­гуляции баланса меди в организме - экскреции ее с желчью, возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасывают­ся в почечных канальцах. Дегенерация парен­химы печени, разрастание соединительной тка­ни обусловлены повреждением ферментных си­стем гепатоцитов накапливающимися ионами меди. Накопление меди в тканях связано с ее высвобождением из поврежденных гепатоцитов. Развитие внутрисосудистого гемолиза обуслов­лено ингибированием медью ферментных систем эритроцитов.

Генетические дефекты обмена меди у живот­ных сходны с таковыми у человека и могут рас­сматриваться как их модели.

Известны также профессиональный и гемо-диализный гиперкупреоз. Избыток меди может оказывать эмбриотоксическое действие.

В суточной диете взрослых людей должно содержаться от 2 до 5 мг меди, из которых усва­ивается около 30%. Нормальное содержание

меди в сыворотке крови у женщин составляет 13-24 мкмоль/л, у мужчин - 11-22 мкмоль/л.

Нарушения обмена цинка

Цинксодержащие и активируемые цинком ферменты (их известно более 200) принимают участие в синтезе и распаде углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот, делении клеток, тканевом дыхании, играя важную роль в про­цессах размножения и роста организма, в фото­химическом акте зрения, остеогенезе, кератини-зации, иммунном ответе и др. Эти ферменты относятся ко всем шести известным классам (кар-боксипептидазы А и В, щелочная фосфатаза, дипептидаза, карбоангидраза, малат-, глутамат-, алкогольдегидрогеназа и др.), наибольшее их число принадлежит к классу гидролаз. Микро­элемент может либо непосредственно выполнять каталитическую функцию, входя в состав актив­ного центра фермента, либо стабилизировать его третичную или четвертичную структуру, а так­же являться регулятором активности фермента.

Биосинтез белков и нуклеиновых кислот осу­ществляется при разностороннем участии цин­ка. Микроэлемент необходим для функциониро­вания всех нуклеотидилтрансфераз, ДНК- и РНК-полимераз, тимидинкиназ, обратных транс-криптаз, для стабилизации спиральной струк­туры ДНК и РНК. Принимая участие в образо­вании полисом и входя в состав аминоацил-тРНК-синтетаз и факторов элонгации полипеп­тидной цепи у млекопитающих (например, EF-1), цинк играет важную роль в процессе транс­ляции.

Цинк участвует в формировании активной формы инсулина. Входя в состав цитозольной супероксиддисмутазы, микроэлемент тормозит свободнорадикальное окисление в клетках. Ре­цептором глюкокортикоидов - гормонов, влияю­щих на все виды обмена веществ и играющих важную роль в адаптации к стрессам, является цинксодержащий белок. Цинк принимает учас­тие в конформационных изменениях, происхо­дящих с ретинолом в сетчатке.

Всасывание цинка в тонком кишечнике тор­мозится медью, фосфатом, кальцием, фитатом (в большом количестве содержащимся в бездрож­жевом хлебе из неочищенной муки, чем объяс­няется широкое распространение гипоцинкоза среди сельских жителей Ирана); затруднено при

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

энтеритах, опухолях кишечника и циррозе пе­чени. Дефицит цинка может возникать при ка-таболических состояниях, в частности при тя­желых травмах и хронических гемолитических анемиях. Ятрогенный дефицит возможен при парентеральном питании, лечении цитостатика-ми и некоторыми другими препаратами.

Гипоцинкоз может проявляться тяжелой ане­мией, гепатоспленомегалией, задержкой физи­ческого развития, карликовостью, гипогонадиз-мом, бесплодием, гипокератическим дерматитом, нарушением нормального оволосения, изменени­ем или утратой восприятия вкуса и запаха, уг­нетением иммунных реакций (снижение проли­ферации и дифференцировки лимфоцитов), ухуд­шением сумеречного зрения. Недостаток цинка в организме матери может являться причиной слабости родовой деятельности, преждевремен­ных родов, а также гидроцефалии, микро- и анофтальмии, искривления позвоночника, поро­ков сердца у новорожденных.

У крыс недостаток цинка проявляется ано-рексией, рвотой, поражением кожи и слизистых, выпадением шерсти, задержкой роста, прерыва­нием беременности, эмбриопатиями, снижени­ем толерантности к глюкозе.

Отравление парами цинка, наблюдающееся у электросварщиков, работающих в закрытых по­мещениях, проявляется головной болью, каш­лем, гиперсаливацией, повышением температу­ры тела и лейкоцитозом. Избыток цинка оказы­вает эмбриотоксическое действие.

Наследственный энтеропатический акродер-матит, вызываемый нарушением синтеза цинк-связывающего протеина, который необходим для нормальной кишечной абсорбции цинка, и про­являющийся с момента прекращения вскармли­вания материнским молоком, содержащим цинк-связывающий белок, характеризуется иммуно­дефицитом, дерматитом, неврологическими на­рушениями, замедлением заживления ран, сим­птомами квашиоркора, прогрессирующей поте­рей зрения и другими проявлениями цинкдефи-цита.

Болезнь Адема у крупного рогатого скота, аналогичная энтеропатическому акродерматиту; мутация «летальное молоко» у мышей (lm), ве­дущая к гибели их потомства; синдром тестику-лярной феминизации у крыс (Tfm), характери­зующийся нечувствительностью к андрогенам и крипторхизмом; мутация SM (супермыши) от-

носятся к рецессивным аутосомным мутациям, затрагивающим обмен цинка.

Суточная потребность организма в цинке со­ставляет 10-15 мг, из которых усваивается 30%. В норме содержание цинка в сыворотке крови составляет у взрослых людей 11-18 мкмоль/л.

Нарушения обмена марганца

Марганец является активатором или входит в состав ряда ферментов, среди которых извест­ны гидролазы, оксидоредуктазы, трансферазы, лиазы, лигазы (пируваткарбоксилаза, аргиназа, пептидгидролазы, декарбоксилазы аминокислот, фосфотрансферазы, дегидрогеназы изолимонной и яблочной кислот). Микроэлемент необходим для глюконеогенеза и регуляции уровня глюко­зы в крови, синтеза гликопротеинов и гемогло­бина, он также стимулирует синтез холестерина и жирных кислот, участвует в формировании спиральной структуры нуклеиновых кислот, обеспечивает пептидилтрансферазную реакцию при сборке полипептидных цепей.

При дефиците марганца (гипоманганоз) от­мечены снижение активности гликозилтрансфе-раз, играющих важную роль в синтезе гликоза-миногликанов, в том числе в костной матрице, и нарушение включения сульфата в хрящевую ткань, обусловливающие аномалии развития скелета с замедлением оссификации и задерж­кой роста у человека и животных. У птиц раз­виваются перозис (болезнь соскользнувших су­хожилий) и хондродистрофия. Недостаток мик­роэлемента нарушает формирование скелета как во внутриутробном, так и в постнатальном пе­риоде жизни.

Гипоманганоз приводит к развитию гипохо-лестеринемии, связанной с нарушением актива­ции диметилаллилтрансферазы, и анемии, выз­ванной нарушением синтеза гемоглобина. С на­рушением синтеза холестерина - предшествен­ника половых гормонов связано воздействие де­фицита микроэлемента на репродуктивную фун­кцию у человека и животных.

Влияние недостатка марганца на углеводный обмен проявляется ухудшением усвоения глю­козы, связанным с гибелью (3-клеток островков Лангерганса под действием супероксидного ра­дикала (снижение активности Мп-супероксиддис-мутазы).

У человека генетические дефекты обмена мар-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

ганца неизвестны. Мыши с аутосомной рецес­сивной мутацией «pallid» (гомозиготы) прино­сят потомство с врожденными нарушениями ко­ординации движений, что объясняется аномаль­ным развитием отолитов при недостатке марган­ца.

Избыточное поступление марганца в орга­низм ведет к формированию в костях рахитопо-добных изменений («марганцевый рахит»), зат­рудняет всасывание железа и меди в желудоч­но-кишечном тракте, вызывая анемию. Профес­сиональный манганоз у шахтеров, испытываю­щих хроническую ингаляцию марганцевой пы­лью, проявляется паркинсоноподобным синдро­мом, выражающимся в расстройстве двигатель­ной активности (нарушение письма, «петуши­ная походка»), психическими нарушениями (эй­фория, благодушие); у больных также развива­ется астеновегетативный синдром с угнетением функции гонад и пневмокониоз. Повышенное со­держание марганца в организме беременных может привести к гибели плода.

Суточная потребность взрослого человека в марганце - 2-7 мг. В норме в цельной крови со­держится 30-50 мкг/л марганца.

Нарушения обмена хрома

Хром обеспечивает толерантность организма к глюкозе, усиливая действие инсулина во всех метаболических процессах, регулируемых этим гормоном. Механизм этого воздействия, возмож­но, связан с влиянием Сг на рецепцию инсули­на. Микроэлемент принимает участие в форми­ровании спиральной структуры нуклеиновых кислот; при недостатке магния может активи­ровать фосфоглюкомутазу, осуществляющую об­ратимое превращение глюкозо-1-фосфата в глю-козо-6-фосфат.

Дефицит хрома, развивающийся у человека при длительном нерациональном парентераль­ном питании, проявляется нарушениями обме­на углеводов (гипергликемия, глюкозурия) и липидов (повышение концентрации триглицери-дов и холестерина, снижение уровня липопроте-идов высокой плотности в сыворотке крови, уве­личение атеросклеротических бляшек). При низ­ком содержании хрома в диете у крыс наблюда­лись гипергликемия, глюкозурия, а также по­ражение роговицы, сопровождающееся выражен­ным ее помутнением, гиперемия сосудов радуж­ной оболочки, энцефалопатия, периферическая

нейропатия, угнетение роста, снижение способ­ности к оплодотворению, сокращение продолжи­тельности жизни.

При профессиональном гиперхромозе могут развиваться изъязвление слизистой оболочки носа, дерматит, гепатоз. В высоких концентра­циях соединения хрома могут оказывать мута­генное и канцерогенное действие.

Содержание Сг в цельной крови 1,4-3,1 нмоль/л. Снижение содержания хрома в крови отмечается при гастрогенной железодефицитной и апластической анемиях, повышение - при лей­козах. Нормальным для взрослого человека счи­тается ежесуточное поступление хрома с пищей в количестве 5-200 мкг.

Нарушения обмена селена

Селен один или вместе с железом и молибде­ном присутствует в ряде ферментов, таких как некоторые оксидоредуктазы, в том числе глута-тионпероксидаза (простетическая группа фермен­та содержит остаток селеноцистеина), трансфе-разы и др. Глутатионпероксидаза является час­тью антиоксидантной системы клеток, предох­раняющей мембраны от токсического действия перекиси водорода и перекисей липидов. Синер-гистом антиокислительного действия глутатион-пероксидазы является витамин Е, который, воз­можно, принимает также участие в метаболиз­ме селена, защищая его от окисления. Микро­элемент, избирательно ингибируя транскрипцию генов и принимая участие в окислительно-вос­становительных процессах, оказывает влияние на обмен белков, липидов и углеводов. Селен выступает катализатором восстановления цитох-рома с тиолами, а также оказывает модифици­рующее воздействие на ферменты биотрансфор­мации ксенобиотиков. Относительно высокая концентрация селена в сетчатке глаза позволяет предположить его участие в фотохимических реакциях светоощущения. Селенсодержащие белки обнаружены в селезенке, семенниках и других органах.

Недостаток селена в организме у людей, про­живающих в селенодефицитном поясе Китая, в Забайкалье, некоторых других регионах, явля­ется причиной эндемической кардиомиопатии - болезни Кешана (многоочаговой некротической миокардиодистрофии) и фактором риска ишеми-ческой болезни сердца и инфаркта миокарда. Дефицит селена может развиваться также при

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

нерациональном парентеральном питании или белково-калорийной недостаточности. Селеноде-фицит приводит к угнетению иммунных реак­ций, снижению противовирусной и противоопу­холевой резистентности организма. В тяжелых случаях возможно развитие дилятационной кар-диомегалии и застойной сердечной недостаточ­ности.

У животных селенодефицит характеризуется задержкой роста и развития, азоспермией, али­ментарной мышечной дистрофией (беломышеч-ная болезнь сельскохозяйственных животных), гепатозом, экссудативным диатезом, некрозом и фиброзом поджелудочной железы.

К генетическим дефектам обмена селена от­носятся наследственные селенодефицитные фер-ментопатии (например, дефицит глутатионперок-сидазы эритроцитов и тромбоцитов), наследствен­ный кистозный фиброз поджелудочной железы (муковисцидоз), наследственная миотоническая дистрофия.

Распространенный в некоторых регионах (штат Юта, США; Новая Зеландия и др.) энде­мический селеноз, развивающийся при хрони­ческом превышении рекомендуемой суточной дозы селена в 5-6 раз, проявляется дерматитом, повреждением эмали зубов, анемией и нервны­ми расстройствами, дегенерацией печени, уве­личением селезенки, поражением ногтей и во­лос. Селеноз у крупного рогатого скота в энде­мических районах приводит к развитию алка­лоза, очагового некроза и цирроза печени, а так­же пороков внутриутробного развития.

Суточная потребность организма взрослого человека в селене составляет в среднем 0,2 мг. Нормальное содержание селена в сыворотке кро­ви - 53-105 мкг/л.

Нарушения обмена молибдена

Недостаток в организме молибдена, возни­кающий чаще всего при парентеральном пита­нии, характеризуется снижением активности молибденсодержащих ферментов: ксантинокси-дазы, катализирующей окисление гипоксанти-на и ксантина в мочевую кислоту; сульфитокси-дазы, превращающей сульфит в сульфат; альде­гид оксидазы, окисляющей альдегиды до орга­нических кислот.

Генетический дефект ксантиноксидазы у че­ловека вызывает развитие ксантинурии с одно­временным снижением содержания мочевой кис-

лоты в сыворотке крови и моче. Наследствен­ный дефект сульфитоксидазы характеризуется выраженными нарушениями развития нервной системы, умственной отсталостью, эктопией хру­сталика. В моче повышено содержание сульфи­тов, сульфо-Ъ-цистеина при практическом отсут­ствии сульфатов. Можно предположить, что вы­явленные изменения наступают как в связи с накоплением токсических количеств сульфитов в органах и тканях, так и из-за отсутствия суль­фатов, необходимых для синтеза сложных бел­ков, сульфогалактозилцерамидов и других мо­лекул. Страдающие этим нарушением дети по­гибают в первые годы жизни.

Накопление избыточных количеств молиб­денав организме человека и животных приво­дит к диарее, нарушениям фосфорно-кальцие-вого обмена и обмена меди, деформации костей, нарушению функций опорно-двигательного ап­парата, бесплодию. Повышенная активность ксантиноксидазы приводит к ускоренному рас­паду пуриновых нуклеотидов в организме, вы­зывая возрастание концентрации мочевой кис­лоты в сыворотке крови и ее накопление в виде солей всуставах и сухожилиях - развивается молибденовая подагра (болезнь Ковальского).

Хронический профессиональный молибденоз характеризуется полиартралгиями, артрозами (накопление солей мочевой кислоты в суставах), гипотонией, анемией, лейкопенией.

Суточная потребность организма взрослого человека в молибдене составляет 0,5 мг. Содер­жание молибдена в плазме крови в норме - 13,5 - 15,2 мкг/л, при анемиях различного генеза может снижаться.

Нарушения обмена йода

Йодсодержащие тиреоидные гормоны тирок­син и трийодтиронин регулируют деятельность центральной и периферической нервной систе­мы, рост и дифференцировку тканей, обмен бел­ков, углеводов и липидов, водно-электролитный и энергетический обмен, оказывают влияние на функции сердечно-сосудистой системы и пище­варительного тракта, гемопоэз и т.д.

Эндемический зоб, развивающийся при не­достатке йода в организме, характеризуется ком­пенсаторным увеличением щитовидной железы. Хронический недостаток йода, являющийся при­чиной снижения синтеза гормонов щитовидной

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

железы, у детей приводит к кретинизму (ум­ственная отсталость, карликовость, недоразви­тие костной системы), у взрослых гипойодоз вызывает микседему (снижение основного обме­на, отечность лица и конечностей, ожирение, сухость кожных покровов, быстрая утомляе­мость, артралгии, брадикардия). Поступление в организм блокирующих утилизацию йода щи­товидной железой веществ, поражения печени и желудочно-кишечного тракта или нарушения интратиреоидного обмена йода могут вызывать развитие спорадического зоба у людей, прожи­вающих в благополучных по йоду районах.

При повышенной чувствительности к йоду могут возникнуть аллергические реакции (отек Квинке, крапивница). Контакт с йодом может вызвать дерматит.

Известно несколько генетических дефектов обмена йода, являющихся причиной «семейно­го зоба»: нарушение синтеза тироксина из мо-нойодтирозина и дийодтирозина; циркуляция в крови атипичного белка, прочно связывающего йод; неспособность железы концентрировать йод. Нарушение дейодирования монойодтирозина и дийодтирозина вызывается дефектом синтеза специфической дейодиназы, приводящим к по­вышенным потерям йода из организма. При син­дроме Пендреда нарушение синтеза тиреоидных гормонов связано с дефектом тиреопероксидазы (одним из симптомов является тугоухость).

У животных дефицит йода проявляется в виде эндемического зоба.

Минимальная суточная потребность в йоде у взрослых - 100-150 мкг в сутки, у беременных и кормящих женщин - 230-260 мкг в сутки. В норме в сыворотке крови содержится 45-90 ммоль/л йода.

Нарушения обмена кобальта

Кобальт в составе витамина В₁₂ и, соответ­ственно, кобамидных коферментов (метил- и де-зоксиаденозилкобаламина) влияет на кроветво­рение, обмен белков, липидов и углеводов и нук­леиновых кислот, репродуктивную функцию и рост организма. Ионы кобальта повышают ак­тивность пептидгидролаз, аргиназы, альдолазы, фосфоглюкомутазы и других ферментов, участву­ют в стабилизации вторичной и третичной струк­туры ДНК и РНК.

Недостаточное потребление кобальта с пи-

щей в составе витамина В_]2 сопровождается кли­ническими проявлениями (пернициозная ане­мия, атрофия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, фуникулярный миелоз и др.), обусловленными недостаточностью кобамидных коферментов (см. разд. 11.3.2 «Водорастворимые витамины»).

Крупный рогатый скот в местностях с пони­женным содержанием кобальта в почве страдает эндемическим заболеванием, известным как «ку­старниковая болезнь», характеризующимся ис­тощением, анемией, стеатозом печени, остеоди-строфией.

Пребывание в производственных условиях в контакте с порошкообразными соединениями кобальта вызывает поражения органов дыхания (хронический бронхит, пневмония и пневмоскле-роз), кроветворения, сердечно-сосудистой и не­рвной систем, а также развитие аллергического дерматита.

Превышение поступления кобальта в орга­низм над его выведением, нарушающее в том числе окислительное декарбоксилирование пи-рувата (кобальт в высоких концентрациях мо­жет взаимодействовать с липоевой кислотой), может приводить к миокардиодистрофии, пора­жению нервной системы, полицитемии. Нару­шение метаболизма йода при избытке кобальта в организме приводит к гиперплазии щитовид­ной железы. Совокупность вышеперечисленных симптомов получила название «болезнь люби­телей пива» в те годы, когда для стабилизации пены в пиво добавлялся хлорид кобальта.

Нормальное содержание кобальта в цельной крови составляет 34-48 нмоль/л.

Нарушения обмена фтора

Почти весь фтор в организме сосредоточен в костях и зубах, наиболее насыщен фтором по­верхностный слой зубной эмали. Микроэлемент входит в состав фторапатита, необходимого для придания костной ткани прочности и кислото-устойчивости. Низкое содержание аниона фтора в клетках, возможно, объясняется его регулиру­ющим влиянием на активность аденилатцикла-зы.

Дефицит фтора (гипофтороз) у эксперимен­тальных животных вызывает задержку роста, связанную с нарушением минерализации кост­ной ткани, снижение плодовитости и продолжи­тельности жизни. При недостатке фтора в кост-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ной ткани отмечается снижение активности ще­лочной и кислой фосфатаз.

Дефицит фтора у людей, проживающих в эн­демических зонах с низким содержанием фтора в питьевой воде, приводит к поражению зубов кариесом (эмаль и дентин кариозных зубов де-фторированы), а в старческом возрасте также к развитию фторзависимого остеопороза, являю­щегося причиной частых переломов, особенно у женщин.

Острое отравление фторидами (например, входящими в состав инсектицидов) проявляется рвотой и поносом, возбуждением, неврологичес­кими нарушениями, тетанией. При тяжелом отравлении паралич дыхательной мускулатуры может вызвать гибель организма.

Эндемический флюороз проявляется пораже­нием зубов, связанным с избыточным накопле­нием фторидов (пятнистость или крапчатость зубной эмали), печени, почек, центральной не­рвной системы и эндокринной системы. Отмеча­ются слабость мышц, ломкость костей, кальци-фикация сухожилий. При профессиональном флюорозе наблюдаются фторный ринит с носо­выми кровотечениями, язвенно-некротический фаринголарингит, атрофический гастрит, фтор­ный гепатоз и гиперпаратиреоз, гипогонадизм, миокардиодистрофия. Нарушения углеводного, липидного и белкового обменов при избытке фтора связаны в том числе с образованием его комплексных соединений с кальцием, магнием и другими ионами - активаторами многочислен­ных ферментов.

Нормальным считается поступление фтора в организм в количестве 1,5-4 мг в сутки. Содер­жание фторидов в плазме крови в норме состав­ляет 0,5-10,5 мкмоль/л.

11.10. НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО состояния

Под кислотно-основным состоянием (КОС)

подразумевается соотношение концентраций во­дородных (Н¹) и гидроксильных (ОН) ионов в биологических средах. Необходимым условием существования живого организма является под­держание постоянства этого параметра внутрен­ней среды. От величины рН зависят стабильность мембран, функции ферментов, диссоциация элек­тролитов, нервно-мышечная возбудимость и про­водимость, комплексообразование и другие про­цессы.

Белковый, липидный, углеводный обмен яв­ляется источником образования летучих (уголь­ная) и нелетучих кислот (фосфорная, серная, пировиноградная, молочная и др.), часть из ко­торых претерпевает дальнейшее окисление; не­большое количество кислых эквивалентов уда­ляется из организма в свободном состоянии или в виде солей. Основные соединения (ионы ОН", креатинин и др.) образуются в организме в зна­чительно меньших количествах.

Тенденция к увеличению концентрации ионов H^f (и, соответственно, снижению рН) традици­онно называется ацидозом; тенденция к сниже­нию концентрации ионов Н^f (повышению рН) получила название «алкалоз». Значения рН кро­ви ниже 6,8 и выше 8,0 считаются несовмести­мыми с жизнью и в клинике практически не встречаются.

Механизмы регуляции кислотно-основного состояния весьма эффективны и способны ком­пенсировать значительные сдвиги рН.

Кислотно-основное состояние в организме ха­рактеризуется такими основными показателями, как:

1. Актуальный рН - отрицательный десятич­
ный логарифм концентрации водородных ионов

- является интегральным показателем кислот­
но-основного состояния. В норме рН артериаль­
ной крови составляет 7,35-7,45, венозной - 7,26-
7,36.

Парциальное давление (напряжение) уг­ лекислого газа в крови (рСО2)отражает кон­ центрацию углекислоты (под термином «угле­ кислота» подразумеваются различные соедине­ ния двуокиси углерода в крови). Напряжение углекислого газа в артериальной крови (раСО2) в норме составляет 4,7 - 6,0 кПа, в венозной - 6,1

- 7,7 кПа.

3. Парциальное давление (напряжение) кис­
лорода в крови (рО₂) отражает концентрацию
растворенного в крови кислорода. Напряжение
0₂ в артериальной крови (р_а0₂) составляет в нор­
ме 12,0-12,6 кПа, в венозной - 4,6-6,0 кПа.

4. Стандартный бикарбонат плазмы крови
(SB) - концентрация бикарбоната в плазме кро­
ви, уравновешенной при 37°С со стандартной
газовой смесью при рСО₂=5,33 кПа и рО₂>13 кПа,

- в норме составляет 21,3-21,8 ммоль/л.

5. Буферные основания крови (ВВ) - сумма
анионов буферных систем, в основном ионов би­
карбоната и анионов белков, - в норме 40-60
ммоль/л.

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

6. Нормальные буферные основания крови
(NBB) - показатель, определяемый при рН=7,38
и рСО₂=5,33 кПа.

7. Избыток (или дефицит) оснований (BE) -

показатель избытка (или недостатка) буферных мощностей (ВВ - NBB) - в норме колеблется от +2,3 до - 2,3 ммоль/л.

Стабилизация кислотно-основного состояния организма обеспечивается буферными система­ми (бикарбонатная, фосфатная, белковая и ге-моглобиновая), а также функционированием специфических физиологических механизмов компенсации КОС в некоторых органах (легкие, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, ко­стная ткань).

1. Бикарбонатная буферная система (10%
от буферной емкости крови) представляет собой
сопряженную кислотно-основную пару, состоя­
щую из молекул угольной кислоты Н₂СО_Ч, игра­
ющей роль донора протона, и бикарбонат-ионов
НСО₃~ (во внеклеточной жидкости в виде натри­
евой соли NaHCO₃, во внутриклеточной - КНСО₃).
Концентрация недиссоциированных молекул
Н₂СО.₍в крови незначительна и находится в пря­
мой зависимости от концентрации растворенно­
го СО₂, поэтому известное уравнение Гендерсо-
на - Хассельбаха¹ для бикарбонатной системы
представимо в следующем виде:

_PH=pK_a+lg([HCO₃- ] / [С0₂]).

Отношение концентраций Н₂СО_д и НСО₃~ в крови в норме составляет 1:20. Эта буферная система эффективно функционирует при значе­ниях рН около 7,4.

2. Фосфатная буферная система (только 1%
от буферной емкости крови, при этом ее роль в
тканях, особенно в почках, весьма существен­
на). В ее состав входят однозамещенный фосфат
Н₂РО₄" (донор протона) и двузамещенный фос­
фат НРО₄² (акцептор протона), соотношение ко­
торых в норме 1:4. Фосфатный буфер способен
оказывать влияние на концентрацию протонов
в растворе в диапазоне рН от 6,1 до 7,7, наибо­
лее эффективен при рН=7,2.

3. Белковая буферная система наиболее эф­
фективна в области значений рН от 7,2 до 7,4.
Белки, являясь амфотерными электролитами за

¹ Уравнение Гендерсона - Хассельбаха выражает рН бу­ферного раствора через константу диссоциации К и соотно­шение концентраций акцептора и донора протонов:

pH=pK_a+lg([aKnenTop протонов] / [донор протонов]).

счет наличия в составе их молекул свободных кислотных и основных групп, в кислой среде связывают ионы водорода, в щелочной - отдают.

4. Гемоглобиновая буферная система явля­ется наиболее мощной (около 70% от буферной емкости крови). Она состоит из ННЬ и ННЬО₂ (слабые органические кислоты, доноры прото­нов) и КНЬ и КНЬО, (сопряженные основания, акцепторы протонов). Система, состоящая из взаимопревращающихся гемоглобина и оксиге-моглобина, функционирует как единое целое.

Буферные системы оказывают компенсатор­ное воздействие на изменения КОС непосред­ственно в момент их возникновения, влияние легких сказывается в течение нескольких ми­нут, время восстановления почками физиологи­ческого соотношения концентраций компонен­тов буферных систем и нарушенного КОС изме­ряется часами.

Выделение СО₂ регулируется изменением ско­рости и объема легочной вентиляции. Увеличе­ние альвеолярной вентиляции приводит к снижению рСО₂в артериальной крови, уменьше­ние - к увеличению рСО₂. В организме человека присутствуют два типа хеморецепторов, прини­мающих участие в регуляции этого процесса: ре­цепторы рН в каротидных тельцах и рецепторы, чувствительные к СО₂ в продолговатом мозге, аортальном и каротидных тельцах.

С легочным механизмом регуляции КОС не­посредственно связана бикарбонатная буферная система крови, находящаяся в равновесии с га­зообразным СО₂. Накопление в организме уголь­ной кислоты вызывает компенсаторную гипер­вентиляцию (одышку), приводящую к удалению избытка СО₂ с выдыхаемым воздухом. Компен­саторная гиповентиляция при алкалозе приво­дит к сохранению СО₂ и восстановлению запасов Н₂СО₃ в крови.

Участие гемоглобиновой буферной системы в регуляции КОС связано с кислородтранспортной функцией гемоглобина. Освобождение протона при оксигенировании гемоглобина компенсиру­ет подщелачивание крови в капиллярах легких, обусловленное снижением концентрации СО,. Дезоксигенированный гемоглобин в капиллярах тканей связывает протон и предотвращает по­нижение рН крови (рис. 105).

Почки участвуют в поддержании КОС, осу­ществляя регулируемый процесс реабсорбции натрия и секреции протонов. Поддержанию в

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Клетки тканей

"СОг+И2О------ ► Н2СО3 Карбоангидраза ЭРИТРОЦИТ

'Анионный канал

А

ТРАНСПОРТ С1 НС°3 К ЛЕГКИМ Хлоридный сдвиг q ^___ Альвеолярный ? воздух

Кровь

NaHCO,

НСО3 '<- It * NaHCO,

—► н₂со_3------- ► со₂+н₂о

_Ч СГ Карбоангидраза /

^s^. Анионный)____________ ЭРИТРОЦИТ/

канал Л

У Б

нсо₃ сг

Рис. 105. Участие гемоглобиновой буферной систе­мы в поддержании кислотно-основного равновесия: А - реакции в капиллярах тканей; Б - реакции в легких (по В. Эллиот, Д. Эллиот, 1999)

крови концентрации бикарбоната натрия и вы­ведению избыточного количества протонов спо­собствуют превращения в канальцах почек дву-замещенных фосфатов в однозамещенные, бикар­бонатов в угольную кислоту, экскреция слабых органических кислот, образование в почках ам­миака и использование его для нейтрализации и выведения кислых эквивалентов с мочой (рис. 106). Ацидоз увеличивает синтез и экскрецию NH₄⁺в почках, алкалоз оказывает обратное дей­ствие. К факторам регуляции секреции прото­нов почками относятся напряжение СО₂ в арте­риальной крови (СО₂ легко проникает в клетки канальцев и вызывает в них снижение рН, при­водящее к повышению секреции Н⁺), активность карбоангидразы, рН артериальной крови (час­тично определяющий рН клеток канальцев), паратиреоидный гормон (снижающий активность NaVH^-обменника), альдостерон. Минералокор-тикоиды, стимулируя реабсорбцию натрия, об­легчают секрецию протонов, кроме того, альдо­стерон непосредственно активирует Н⁺-АТФазу,

осуществляющую перемещение Н⁺ в просвет ка­нальцев.

Роль печени в поддержании КОС связана с синтезом в ее клетках белков, относящихся к буферной системе, окислением органических кислот до СО₂ и воды, преобразованием лактата в глюкозу и в дальнейшем в гликоген, а также выведением вместе с желчью из организма кис­лых и щелочных продуктов обмена.

Влияние желудочно-кишечного тракта на КОС организма связано с выделением соляной кис­лоты в полость желудка и бикарбоната натрия в

Просвет почечного канальца

Клетки почечных канальцев

Тканевое дыхание СО_г+Н_гО

нсо3

X Карбоангидраза "^— Н_гСО, -

• Na+A" * Например, СН.СООН

N

-Na⁺

Тканевое дыхание СО_г+Н₂О

^ Карбоангидраза

t

■НСО₃"^----- Н_гСО₃ — ►

--------------- Na¹" ч--------

■СО2 Н2О

J Карбоан-г гидраза Н2СО3 ->Н+т-^ч>Н+------------------- ►Н2СО3 -NaHCO,

:: /Тканевое дыхание СО2+Н2О у Карбоангидраза НСО3'<—-Н2СО3 -

NH Т

Тканевое дыхание СО,

НСО3

В основ- ном, NH₄CI

•Na⁺

I

NaHCO₃

Рис. 106. Роль почек в компенсации нарушений кислотно-основного гомеостаза (А" - анион)

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Кровь

Полость желудка

Париетальные клетки желудка Тканевое дыхание СО₂+Н₂О

НСО3

Na+

у Карбоаигидраза Н₂СО₃ •

Рис. 107. Участие париетальных клеток желудка в поддержании кислотно-основного равновесия