Яды, вызывающие гемическую гипоксию

Оксид углерода. СО относится к числу наиболее распространенных промышленных и бытовых ядов. Образуясь в процессе неполного сгорания углеродсодержащих материалов, этот газ является причиной острых отравлений. Атмосфера городов вследствие интенсивного развития автотранспорта загрязняется оксидом углерода, достигающим концентраций, опасных для здоровья. Параллельно идущие процессы поступления и удаления оксида углерода из атмосферы поддерживают его постоянный баланс.

Механизм токсического действия оксида углерода определяется его способностью взаимодействовать с гемоглобином. Взаимодействуя с Fe²⁺ гемоглобина, оксид углерода образует стойкое соединение карбоксигемоглобин (COHb), который не в состоянии осуществлять транспорт кислорода.

Кроме того, оксид углерода взаимодействует с важнейшим ферментом цитохромоксидазой, ответственной за процессы окислительного фосфорилирования, или дыхания, т.е. оксид углерода, вызывая нарушение транспорта кислорода, его использование в клетках и тканях, приводит к глубоким изменениям процессов биологического окисления. Это сопровождается усилением гликолиза, нарушением проницаемости клеточных мембран, увеличением уровня восстановления глутатиона, снижением активности ряда ферментов.

Для человека действие СО в концентрации 1,3 мг/л в течение 120 мин приводит к тяжелым отравлениям, а действии СО в течение 1-3 мин в концентрации 14 мг/л приводит к смертельному исходу. По степени возрастания устойчивости к действию СО животные располагаются в следующем порядке: собаки - кошки - мыши - крысы - кролики - морские свинки.

Действие СО и радиации. Многочисленные исследования на разных видах животных свидетельствуют о том, что отравление оксидом углерода ослабляет поражающее действие ионизирующего излучения, уменьшает смертность облученных животных. Например, выживаемость белых мышей, дышавших несколько секунд чистым оксидом углерода непосредственно перед рентгеновским облучением в дозе 800 р, повышается на 40-70%.

При изучении сочетанного действия СО и радиации следует учитывать как вид экспериментальных животных, так и концентрацию и время действия оксида углерода. Показано, что степень лучевого поражения находится в обратной зависимости от уровня карбоксигемоглобина в крови. Оптимальная концентрация СОHb в крови, при которой смертность от облучения минимальна, равна 50-60%. Дальнейшее повышение концентрации COHb приводит организм к гибели от токсического действия СО. То же самое наблюдается и при одновременном действии яда и радиации. Защитное действие оксида углерода проявляется в определенной концентрации при определенной дозе радиации, однако при комбинированном действии яда и радиации имеет значение не только концентрация, но и время воздействия яда.

Противолучевое действие оксида углерода объясняется развитием при его токсическом действии гипоксии, в результате которой происходит повышение уровня восстановления глутатиона и изменение окислительно-восстановительного потенциала тканей. В результате повышения содержания восстановленного глутатиона происходит активация гликолиза и повышение активности ряда сульфгидрильных гликолитических ферментов.

Радиозащитный эффект оксида углерода обусловлен также способностью снижать уровень активных радикалов в микросомах при взаимодействии с цитохромом.

Кроме радиозащитного эффекта оксида углерода в определенных условиях проявляется и поражающее действие СО при одновременном воздействии его и, но это действие зависит от дозы. В частности, в экспериментальных условиях было установлено токсическое действие СО на крыс лишь при облучении определенной дозой (800 и 1200 р при начальной дозе 400 р), что доказывает повышение чувствительности белых крыс к токсическому действию оксида углерода в определенном диапазоне доз радиации и концентраций СО. Данное явление может быть объяснено повреждением радиацией структуры и функции некоторых гемопротеидов (цитохром) и гемоглобина. Установлено, что под воздействием радиации в действительности происходят структурные изменения молекулы гемоглобина, сопровождающиеся появлением аномальных форм и как следствие - нарушением его транспортной функции.

Метгемоглобинобразователи. Образование метгемоглобина (MtHb) происходит в эритроцитах при воздействии эндогенных химических веществ, переводящих железо гема из Fe²⁺ в Fe³⁺. Образование MtHb идет разными путями: 1) в результате прямого воздействия на молекулу гемоглобина; 2) в результате повреждения биохимических систем и ферментов; 3) в результате и того, и другого (более подробно о механизмах метгемоглобинобразовании в соответствующем разделе данного учебного пособия).

Типичными метгемоглобинобразователями являются пероксид водорода, анилин, нитрит натрия, гидроксиламин.

Комбинированное действие метгемоглобинобразователей и радиации исследовалось в процессе изыскания противолучевых средств. Еще в 1952 г. было показано, что типичный метгемоглобинобразователь - нитрит натрия - оказывает защитный эффект при рентгеновском облучении животных в летальной дозе. Однако при увеличении дозы излучателя до 1000 р защитный эффект нитрита натрия исчезал.

При изучении комбинированного действия метгемоглобинобразователей и радиации было установлено, что наряду с защитными свойствами метгемоглобинобразователи при определенных условиях способствуют развитию лучевого поражения. Эти процессы зачастую идут параллельно. С одной стороны, при действии ядов развивается гипоксия, снижается содержание кислорода в тканях, повышается активность каталазы, что обеспечивает радиозащитный эффект. Но, с другой стороны, одновременно снижается уровень восстановленного глутатиона (который является радиопротектором) и происходит повышение содержания в тканях пероксида водорода и активных радикалов. Таким образом, противолучевое действие метгемоглобинобразователей определяется сбалансированностью противоположно направленных процессов, определяющих радиорезистентность. Степень преобладания защитных реакций и определяет противолучевой эффект. Проявление же радиозащитного эффекта у метгемоглобинобразователей наблюдается лишь в определенном диапазоне доз. Увеличение дозы ядов, приводящей к резкому увеличению уровня метгемоглобина, приводит к исчезновению защитного эффекта.

Диоксид азота NO₂ и действие радиации. Диоксид азота - широко распространенный яд. Многие химические производственные процессы сопровождаются выделением в окружающую среду NO₂. Из всех оксидов азота диоксид наиболее опасен. Токсичность его в 4-5 раз больше, чем оксида азота, так как диоксид азота является сильным окислителем, имеющим неспаренный электрон. При контакте NO₂ c молекулой воды в клетках и тканях образуются радикалы водорода и гидроксила. Свободные радикалы взаимодействуют с ненасыщенными фосфолипидами биологических мембран, что вызывает нарушение их проницаемости. Вызванные этим изменения структур мембран клеток легких альвеол приводят в итоге к развитию отека легких. Кроме того, диоксид азота вызывает и гемолиз эритроцитов, и разрушение гемоглобина.

При комбинированном действии радиации в дозе 200 р и диоксида азота токсический эффект определяется только действием яда. При комбинированном же действии NO₂ и радиации в дозе 600 р отчетливо прослеживается ослабление поражающего действия рентгеновского облучения. Дальнейшее увеличение дозы до 700 р сопровождается ослаблением защитного эффекта. Таким образом, и на этом примере прослеживается двойственная природа химического яда, который вызывает в организме разнонаправленные биохимические изменения, сбалансированность которых и определяет преимущественно радиозащитный или радиосенсибилизирующий эффект действия яда.

Ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол). Острое ингаляционное воздействие бензола и его метильных производных (толуола и метилбензола) и ксилолов (диметилбензола) вызывает наркоз, поражение ЦНС, а при высоких концентрациях - судороги и смерть от паралича дыхательного центра. Острая токсичность всех этих соединений выражается величинами одного порядка.

Существует видовая чувствительность животных к действию этих ядов, что объясняется особенностями метаболизма этих ядов у различных животных. Например, у кроликов процесс метаболизма бензола протекает более медленно, чем у крыс, что и определяет большую устойчивость кроликов к действию бензола. Видовые особенности метаболизирования бензола тесно коррелируют с видовыми особенностями радиорезистентности. В частности, радиорезистентные кролики обладают минимальной скоростью метаболизирования, радиочувствительные морские свинки - максимальной скоростью превращения бензола.

Данные о комбинированном действии ароматических углеводородов и радиации очень ограничены.

При изучении комбинированного действия бензола и g-излучения в опытах на крысах показано (0,39 мг/л и 3,85 мкр/ч), что 3-месячное комбинированное воздействие характеризуется значительно более тяжелыми проявлениями, чем при изолированном действии этих факторов. При этом изменения некоторых показателей превышали простую сумму эффектов, вызываемых раздельным действием бензола и g-излучения (потенцирование или синергизм).

В условиях острого ингаляционного воздействия в момент облучения или перед ним ароматические углеводороды могут вызывать некоторое ослабление тяжести радиационного поражения. Смертность животных при комбинированном воздействии ниже, а продолжительность жизни больше, чем только при рентгеновском облучении. В одинаковых условиях эксперимента были исследованы разные яды, характеризующиеся общим признаком - способностью вызывать наркоз при острых ингаляционных воздействиях. Несмотря на этот общий признак, влияние их на течение радиационного поражения оказалось различным.

Этанол. Заслуживает внимания и еще один представитель ядов-неэлектролитов - этанол (механизм токсического действия этанола рассматривается в соответствующем разделе данного пособия).

При изучении комбинированного действия радиации и этанола было показано, что введение его мышам перед рентгеновским облучением в дозе 600 р он вызывает защитный эффект. Однако степень противолучевого действия этого яда невелика, т.к., вероятно, наряду с процессами, формирующими радиорезистентность, протекают реакции, препятствующие реализации радиопротекторных возможностей данного яда в связи с метаболизмом этанола.