![]() |
Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | |
|
Число атомов в цикле (п) | Относительная скорость(при 50˚С) |
1,5 10е | |
1,7 • 104 | |
97,3 | |
1,00 | |
1,12 | |
3,35 | |
8,51 | |
10,6 | |
32,2 | |
41,9 | |
45,1 | |
52,0 | |
51,2 | |
60,4 |
Для реакций ациклических бифункциональных предшественников, результатом которых может быть образование циклов большего размера, по мере возрастания числа звеньев вес менее вероятным становится образование циклического переходного состояния. Это прежде всего связано с возрастанием энтропийного барьера для образования свернутой конформации ациклической молекулы [30а]. Сказанное можно продемонстрировать приведенными ниже данными по сравнительным скоростям превращения серии бромэфиров 305 в соответствующие лактоны 306 (схема 2.113) [ЗОЬ]:
По мере снижения скорости лактонизации все в большей степени преобладающим становится межмолекулярная конденсация с образованием оли-гомерных сложных эфиров. Так, например, практически невозможно получить десятичленный лактон 307 из предшественника 308 в условиях, оптимальных для получения пяти- или шестичленных циклов; основным продуктом при этом неизменно будет олигомер 309.
Изменить ход событий в желательном направлении можно, очевидно, двумя способами: путем селективного подавления межмолекулярной реакции либо путем форсирования внутримолекулярной. Однако сложность задачи состоит в том, что по своему химизму эта две реакции тождественны. Поэтому разобранные нами ранее принципы управления селективностью реакции в данном случае не могут быть эффективными. Тем не менее эта задача оказалась разрешимой.
![]() |
Классический метод проведения макролактонизации был разработан в группе Цитлера в 1930-х годах [30с]. Суть этого метода — использование условий высокого разбавления. В этих условиях резко уменьшается вероятность межмолекулярных столкновений и соответственно подавляется образование олигомерных продуктов. В то же время скорость внутримолекулярной реакции не зависит от концентрации субстрата, которая в общем случае не может повлиять на вероятность встречи двух концов одной и той же молекулы. Этот метод вполне универсален, и с его помощью в 1930—50-х годах были выполнены многочисленные синтезы соединений, содержащих циклы среднего и большого размеров [30с]. Тем не менее явные технические неудобства этого метода (малые количества вещества при большом количестве растворителя) требовали разработки альтернативных путей, основанных на избирательном форсировании внутримолекулярной реакции.
Проблема макролактонизации встаца с особой остротой в 1960-х годах, когда начались интенсивные работы по полному синтезу природных антибиотиков, содержащих в своем составе макроциклические лактонные циклы (макролиды). В результате серии углубленных исследований проблему создания препаративно удобных методов получения макроциклических лакто-нов с почти любым размером цикла удалось решить [30d].
Один из наиболее успешных подходов основан на принципе двойной активации по обеим концам циклизуемого субстрата, как это показано на схеме 2.114 для общего случая превращения оксикислот типа 3 10 в лактоны 311. На начальной стадии оксикислота 310 превращается в соответствующий 2-пиридинотиоэфир 312. Стадия лактонизации проводится путем прибавления тиоэфира 312 в кипящий ксилол. При этом с хорошим выходом и без использования высокого разбавления могут быть получены макролактоны, в том числе и для п = 10 - 14 (наиболее часто встречающийся размер цикла в макролидах).
![]() |
По-видимому, наблюдаемая предпочтительность лактонизации по сравнению с межмолекулярной этерификацией обусловлена возможностью промежуточного образования бетаиновых производных 312а и 312Ь (за счет внутримолекулярного переноса протона), что существенно ускоряет внутримолекулярную циклизацию (для описания эффекта предложен термин — «электростатическое стимулирование») [ЗОе]. Иллюстрацией эффективности этого подхода может служить синтез природного макролида ресифейолида (313), содержащего 12-членный цикл, из оксикислоты 314 с выходом 52% [30f].
Совершенно иной подход к решению проблемы обеспечения эффективности внутримолекулярной циклизации появился благодаря пионерским исследованиям Педерсена [2с] по синтезу краун-эфиров. Действительно, уже в одной из первых его работе сообщалось об удивительном факте, а именно об образовании с высоким выходом 18-членного полиэфира 315 при взаимодействии 2 экв. пирокатехина (316) с 2 экв. бис-(2-хлорэтилового) эфира (317) (схема 2.115). Удивительном было то, что в этом синтезе макроцикла вовсе не требовалось высокого разбавления. Действительно, получение 1 моля (360 г) продукта 315 потребовало использования всего лишь 5 л растворителя!
![]() |
Наблюдаемая эффективность реакции была объяснена матричным эффектом иона натрия, который благодаря образованию координационных связей с атомами кислорода способен эффективно стабилизировать квазициклическую конформацию субстрата 318 на стадии циклизации. Тем самым обеспечивается принудительное сближение реагирующих центров, резко облегчающее образование циклического продукта — натриевого комплекса 315а. Декомплексация последнего и дает 18-членный краун эфир 315. Та же реакция при попытке ее проведения в присутствии гидроксида лития или аммония не дает 315, а приводит к образованию ациклических олиго-мерных эфиров. Последующие исследования надежно подтвердили справедливость концепции многоцентрового связывания, и на этой основе развилась самостоятельная область органической химии, о которой мы более подробно поговорим в гл. 4.
Концептуально сходный подход, основанный, однако, на другом типе связывания, был успешно применен в синтезе некоторых макроциклических алкалоидов, как это показано на схеме 2.116. Лактам 319, содержащий 13-членный цикл, является основным структурным фрагментом алкалоида целасинина. В исследованиях Ямамото с сотр. [30g] в качестве наиболее естественного предшественника для синтеза 319 был избран триамин 320, поскольку синтез последнего был легко осуществим, а его превращение в 319 требовало «всего лишь» внутримолекулярного образования амидной связи. Однако сложность задачи состояла в том, что требовалось обеспечить региоселективность внутримолекулярного аминолиза сложноэфир-ной группы с участием только терминальной аминогруппы и сделать мак-роциклизцию более предпочтительным направлением реакции, чем олиго-меризация. Очевидно, что для решения этих задач необходимо было каким-то образом стабилизировать требуемую циклическую конформацию субстрата 320. В данном случае этого удалось добиться благодаря использованию бора в качестве временного связующего звена.
Действительно, было хорошо известно, что производные бора легко образуют координационные связи с аминами и способны превращаться в соединения с ковалентной связью В-Н, которая может подвергаться гидролитическому расщеплению в слабокислых условиях. Ближайшей моделью требуемого превращения могла служить ранее описанное превращение триамина 321 в триазаборабициклсщекан (323) под действием три с-(ди метилами но)борана 322. Оказалось, что в практически тех же самых условиях можно провести циклизацию 320 с образованием бициклического интермедиата 320а. Жесткая структура последнего, очевидно, обеспечивала требуемое сближение этокси-карбонильной и аминной групп, поскольку стадия образования лактамной связи спонтанно протекала в этих же условиях, и обработка реакционной массы хлоридом аммония дала продукт 319 с выходом 77% [30g].
Подчеркнем, что в последнем случае, так же как и при синтезе краун-эфира 315, не было нужды прибегать к технике высокого разбаачения, так как требуемый результат — предпочтительность внутримолекулярного пути — обеспечивался благодаря фиксации требуемой геометрии субстрата за счет вспомогательных факторов, играющих роль, так сказать, «организующего начала». Ниже мы еще не раз сможем убедиться в том, насколько эффективным может быть подобный прием при решении синтетических задач самого различного рода.
Дата публикования: 2014-11-18; Прочитано: 368 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!