Нистатин

Молекула нистатина содержит макроциклическое лактонное кольцо, названное нистатинолом, соединенное по С₁₉гликозидной связью с дезоксиаминосахаром (микозамином). Предполага­ется, что биологическая активность нистатина обусловлена на­личием лактонной структуры и конъюгированных ненасыщен­ных двойных связей.

Нистатин нерастворим в воде, плохо растворим в метаноле этаноле, бутаноле и диоксане. Хорошо растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, пропиленгликоле.

Антибиотик обладает противогрибным действием и не прояв­ляет антибактериальной активности.

Механизм антимикробного действия этого антибиотика свя­зан с нарушением клеточной мембраны грибов, содержащих холестерол или эргостерол. Антибиотик образует с последним каналы мембран путем комплексообразования, что индуциру­ет потерю клетками грибов низкомолекулярных соединений. Эргостерол в цитоплазматической мембране грибов контроли­рует текучесть и целостность мембраны и ее биологические функции.

Резистентность к нистатину связана или с отсутствием эргостерола, или с очень низким его содержанием в клетках.

2. Антибиотики, ингибирующие связанный с мембраной белок (фермент), принимающий участие в процессах транспорта. В эту группу веществ можно включить олигомицин В, Это соединение относится к антибиотикам, имеющим макроциклическое лактонное строение (М = 805):

Антибиотик подавляет митохондриальную аденозинтрифосфатазу (АТФ-азу), которая связана с клеточными мембранами и участвует в синтезе или использовании АТФ.

3. Антибиотические вещества — ионофоры. Некоторые антибио­тики (валиномицин, энниатины, нонактин, нигерицин, моненсин, салиномицин, грамицидины) способны индуцировать про­ницаемость ионов через мембраны клеток; это послужило осно­вой для их названия — антибиотики-ионофоры.

Обычно биологические мембраны непроницаемы для ионов К⁺. В опытах с митохондриями и клетками некоторых штаммов было показано, что в присутствии антибиотиков валиномицина или грамицидина С мембраны становятся проницаемыми для этих ионов, но не для ионов Na⁺ и L _i ⁺. Установлено, что подавление роста определенных бактерий в присутствии валиномицина, грамицидина, нонактина связано с потерей клеткой ионов К⁺, которая индуциру­ется этими антибиотиками.

Антибиотики-ионофоры широко используются в качестве со­единений, применяемых при изучении процессов транспорта ионов через мембраны.

По принципу действия ионофоры делятся на две группы: 1) ионофоры-переносчики (валиномицин, нонактин, энниати­ны), 2) ионофоры, образующие ионпроницаемые поры («кана­лы»). К последним относятся линейные грамицидины А, В и С, полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин), а также пептидный антибио­тик аламетицин.

Основные принципы дей­ствия ионофоров можно пред­ставить схематически (рис. 60)

Рис. 60. Основные принципы дей­ствия ионофоров на мембранах (по Овчинникову, 1981)

Валиномицин Это — макроциклический дептипептид, в состав которого входят 12 аминокис­лотных остатков, состоящих из трех идентичных фрагментов: (Вал — валин; Гов — а-гидроксиизовалериановая кислота; лак — лактат)

Этот антибиотик подавляет рост грамположительных бакте­рий, обладает высокой биологической активностью по отноше­нию к кислотоустойчивым бактериям и некоторым грибам. Ниже приведен антимикробный спектр валиномицина:

Валиномицин способен связывать многие катионы, образуя соответствующие комплексы (валиномицин-ион). Однако наи­большей специфичностью к комплексообразованию этот анти­биотик обладает с ионом калия. Причем высокую индуцирую­щую способность проводить калий через мембраны валиномицин проявляет в очень низких концентрациях (10^-8М и ниже).

После выполнения функции пере­носа калия антибиотик восстанавливается в прежнюю форму (рис. 61). Антибиотик проявляет универсальность действия на мембранах: инду­цирует проводимость ионов калия на природных и искусственных мемб­ранах.

Рис. 61. Схема переноса валиномицином ионов калия через липидную мембрану

В присутствии типичного ионофора валиномицина мембраны чувствительных бактериальных клеток становятся избирательно проницаемыми для ионов калия. Валиномицин связывает имен­но ионы калия и транспортирует их через мембрану в тысячу раз активнее, чем ионы натрия.

Аналогичное действие проявляют макротетралиды и энниатины.

Макротетролиды благодаря специфической структуре способны образовывать комплексы с такими однозарядными ка­тионами, как аммоний, калий, натрий и др., при избирательнос­ти к ионам аммония и изменять проницаемость мембран для этих ионов.

Энниатины по своей структуре близки к валиномицину. Строение молекулы энниатинаА представлено следующей схемой:

Комплекс энниатин—К⁺ менее устойчив, чем комплекс валиномицин—К⁺.

К антибиотикам-ионофорам, имеющим полиэфирное строе­ние, относятся нигерицин, моненсин и салиномицин.

Нигерицин образуется культурой стрептомицета. Он имеет следующее строение:

Этот антибиотик способен переносить через биологические мемб­раны ионы одновалентных металлов, и главным образом ионы К⁺.

Моненсин имеет следующее строение:

Он переносит через мембраны преимущественно ионы Nа⁺.

Моненсин и салиномицин находят применение в животно­водстве в качестве стимуляторов роста животных и как лечебные препараты.

Аламетицин — полипептидный антибиотик грибного про­исхождения, который описали в 1967 г. Мейер и Рейссер. Его биосинтез идет не по рибосомальному пути. Содержит 20 аминокислотных остатков:

Антибиотик подавляет развитие только грамположительных бактерий. Обладает ионофорным действием, образуя в мембра­нах бактерий водные каналы меняющегося диаметра. Отмечает­ся, что в образовании одного канала участвуют порядка шести молекул аламетицина. Антибиотик индуцирует проницаемость через мембрану как катионов, так и анионов.

К антибиотикам, образующим ион-проницаемые мембранные каналы, относятся также полиеновые антибиотики (амфотерицин В).

Амфотерицин В, взаимодействуя с эргостеринами мембраны грибов, образует каналы, в результа­те чего нарушается бимолекулярный слой мембраны и меняются ее функции.

Амфотерицин В имеет следующее строение:

Этот антибиотик подавляет рост дрожжеподобных грибов, дерофитов, мицелиальных грибов, возбудителей глубоких микозов; окцидиоидоза, гистоплазмоза), а также трихомонад, лямблий, амеб.

Он длительное время применяется в клинике в качестве мощ­ного фунгицидного препарата и рассматривается специалистами как «золотой стандарт». Механизм его биологического действия связан c непосредственным нарушением функции мембран гриб­ной клетки, содержащей эргостерол или холестерол. Амфотери­цин В проявляет нефротоксичность, возможны дисфункции нерв­ной системы, что в определенной степени ограничивает его при­менение в клинике.

Все вышеуказанные антибиотики выступают в роли специфи­ческих «проводников» катионов через мембраны.