ТЕМА 10. Самая крупная железа. Выполняет множество функций

ПЕЧЕНЬ

Самая крупная железа. Выполняет множество функций:

ü поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови за счет синтеза и распада гликогена и глюконеогенеза

ü защитная - синтез факторов свертывания крови (I, II, V, VII, IX, X)

ü влияет на липидный обмен: синтез Желчных кислот, кетоновых тел, ЛВП, фосфолипидов, 85% холестерола

ü влияет на белковый обмен: орнитиновый цикл, обезвреживание биогенных аминов

ü участвует в метаболизма гормонов

ü выполняет дезинтоксикационную функцию (обезвреживание).

Обезвреживанию подвергаются:

· ксенобиотики

· эндогенные токсические вещества.

Ксенобиотики - вещества, не выполняющие в организме энергетическую и пластическую функцию:

· предметы жизнедеятельности (транспорт, промышленность, сельское хозяйство)

· токсичные вещества парфюмерии, лакокрасочные изделия

· лекарственные вещества.

Обезвреживание может проходить в 2 стадии:

1 - если вещество гидрофобно, то на первой стадии оно становится гидрофильным (водорастворимым)

2 - конъюгация - соединение гидрофильных токсичных веществ с каким-либо другим → обезвреживание.

Обезвреживание может ограничиться первой стадии, если в процессе первой стадии токсичное вещество обрело гидрофильность и обезвредилось (вторая стадия не протекает).

Обезвреживание только второй стадией происходит, если токсичное вещество гидрофильное (протекает только конъюгация).

1 стадия обезвреживания: гидрофобное → гидрофильное

Может протекать путем:

· окисления

· восстановления

· гидролиза (расщепление)

· гидроксилирования - чаще всего (образование ОН-групп в токсичном веществе).

Принимает участие микросомальная ЦПЭ. (Митохондриальная ЦПЭ - энергетическая функция, микросомальная - пластическая).

Микросомы - обрывки гладкого ЭПР.

В микросомальной ЦПЭ могут функционировать ферменты:

· монооксигеназы - используют только один атом кислорода

· диоксигеназы - используют два атома кислорода = молекулу кислорода.

Микросомальная монооксигеназная ЦПЭ

Основной компонент - цитохром Р450. Он имеет два центра связывания: один - для атома кислорода, второй - для гидрофобного вещества.

Цитохром Р450 имеет следующие свойства:

· широкая субстратная специфичность (обезвреживает множество токсичных веществ - барбитураты, лекарственные вещества, спирт и т.д.);

· индуцируемость = усиление синтеза при употреблении токсичных веществ ("эффект царя Митридата", который принимал в течение жизни малые дозы яда, чтобы не быть отравленным).

Чтобы Р450 присоединил один атом кислорода и внедрил его к гидрофобному веществу, он должен быть активирован.

Р450 активируется электронами, поэтому ЦПЭ короткая.

Компоненты:

· НАДФН+Н⁺ - кофермент из ПФП

· фермент НАДФН-зависимая-Р450-редуктаза - промежуточный переносчик; имеет 2 кофермента ФАД и ФМН - разделяют поток Н⁺ и е^-.

· Р450.

Механизм обезвреживания

(на примере индола, который образуется при гниении триптофана в кишечнике).

1. Два атома водорода (в виде 2е^- и 2Н⁺) перемещаются к НАДФН-зависимой-Р450-рдуктазе: сначала на ФАД, потом на ФМН.

2. От него 2Н⁺ поступают на восстановление одного атома кислорода.

3. 2е^- присоединяются к Р450, активируют его (Р450*) и вместе с протонами идут на восстановление Н₂О.

4. Активированный Р450 присоединяет к себе второй атом кислорода в один активный центр, а гидрофобное вещество - в другой.

5. Р450* внедряет кислород в гидрофобное вещество с образованием ОН-группы.

Образуется гидрофильное, но еще токсичное вещество.

Некоторые вещества после 1 стадии могут становиться еще токсичнее (парацетамол может превращаться в токсичное вещество, поражающее клетки печени).

2 стадия: конъюгация

Гидрофильное токсичное + Другое вещество = Парное, нетоксичное, выводится с желчью

Участвуют ферменты трансферазы (II класс).

Вещество, которое присоединяется к токсичному	Донор вещества, которое присоединяется	Фермент
Глюкуроновая кислота (производное глюкозы)	УДФ-глюкуронат	УДФ-глюкуронил-трансфераза
Серная кислота	ФАФС 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат	Сульфо-трансфераза
Глутатион	Глу-Цис-Гли (обезвреживание токсичных форм кислорода)	Глутатион-трансфераза
Ацетильные группы	Ацетил-КоА	Ацетил-трансфераза
Метильные группы	SAM (биогенный амин)	Метил-трансфераза
Глицин	Глицин	Глицин-трансфераза

В результате присоединения этих веществ токсичные вещества обезвреживаются.

Например, 2 стадия обезвреживания индола.