И животных

Значительную часть территории нашей страны занимают горы и изучение гипоксии является национальной проблемой патофизиологии и медицины в целом. При гипоксии обеспечение организма кислородом осуществляется напряжением работы сердечной и дыхательной систем. Сердечно-сосудистая система обеспечивает централизацию кровообращения, предохраняя жизненноважные органы от кислородного голодания. Посылают сигналы о недостатке кислорода в крови в мозг – cпециализированные датчики – артериальные хеморецепторы, расположенные в каротидных тельцах. Это привлекает внимание к механизму работы каротидных телец при гипоксии. В процессе хозяйственной деятельности человечество все шире осваивает высокогорные регионы. Население областей, располо­женных выше 2000–3000 м над ур. м, исчисляется сотнями мил­лионов. 4–5 млн. человек – обитатели Анд и Гималаев, участни­ки экспедиций, альпинисты, военнослужащие – находятся на высо­тах 4000–5000 м. Как сказывается пребывание в условиях высокогорья на работоспособности человека? Вопрос этот отнюдь не праздный. Весьма распространено представление, что высокогорная ги­поксия может служить эффективным средством мобилизации функ­циональных резервов организма. Эта точка зрения основывается на популярном опыте тренировок спортсменов в горах и впечат­ляющих достижениях альпинизма.

Устойчивость организма к недостатку кислорода – один из частных вопросов реактивности биологических систем. Эта устойчивость определяется генетическими и фенотипическими свойствами организма: характером его энергетического обмена, степенью совершенства регуляторных механизмов, их способностью перестраиваться и приспосабливаться к гипоксическим условиям, сохраняя жизнеспособность индивидуума. Выяснение механиз­мов, обеспечивающих высокую резистентность к дефициту кис­лорода, имеет также большое практическое значение, поскольку гипоксическое воздействие является одним из перспективных ме­тодов активного управления адаптационным процессом в плане оптимизации его развития и профилактики расстройств долго­временной адаптации к экстремальным факторам среды. Наря­ду с этим выделена специальная задача, связанная с использо­ванием умеренной гипоксической гипоксии для повышения ус­тойчивости млекопитающих, включая человека, к действию ионизирующей радиации.

С другой стороны, к сожалению, зачастую недооценивается отрицательное влияние факторов высокогорья на организм. Не го­воря уже о неблагоприятных эффектах быстрого перемещения на большие высоты –горной болезни и тяжелейшем ее осложнении – остром отеке легких. Необходимо отметить, что значительная часть жителей горных провинций страдает гипертензией малого круга с развитием «легочного сердца» и другими формами пато­логии кардиореспираторной системы. Среди причин недостаточного внимания к отрицательным последствиям пребывания па больших высотах следует указать односторонний взгляд на процесс адаптации к высокогорной гипоксии без учета влияния сопутствующей гипокапнии.

Анализ процессов физиологической адаптации организма человека к различным климатогеографическим регионам представляет актуальную научную проблему. С одной стороны, эта проблема связана с раскрытием фундаментальных свойств живых систем в норме и патологии. С другой стороны, она является ключевой в решении комплекса прикладных задач медицинской науки в связи с интенсивным освоением ранее малодоступных высокогорных регионов. Климат возвышенностей отличается от равнинного и тем, что в подъемом на высоту возрастает интенсивность солнечной радиации, в спектре которой особую значимость для человека представляют ультрафиолетовые лучи. Интересно, что если на высоте 3000 м солнечная радиация в целом выше, чем на равнине, приблизитель­но на 30%, то интенсивность ультрафиолетовых лучей на этой вы­соте увеличивается на 100%. Другой неизбежный спутник подъема в горы – снижение влаж­ности воздуха. Наблюдения показывают, что на высоте 2000 м влажность воздуха вдвое ниже, чем на уровне моря. В горах усили­вается испарение влаги с поверхности легких, человек испытывает неприятные ощущения в связи с сухостью слизистых поверхностей дыхательных путей, кожи.

У жителей высокогорья в различных регионах мира выявлено значительное ослабление артериального хеморефлекса при гипоксемии – феномен, до сих пор не обнаруженный у видов животных, обитающих на разных горных высотах. Показано, что у жителей высоко­горья при дыхании гипоксическими газовыми смесями вы­является относительно слабое нарастание легочной вен­тиляции. Аналогичная реакция дыхания выявляется и при кратковременном дыхании О₂. По мнению авторов, дыха­тельная реакция горцев на, изменение РО₂ во вдыхаемой газовой смеси связана с пожизненным ослаблением чув­ствительности артериальных хеморецепторов.

Нервная и гуморальная регуляция дыхания обеспечивается деятельностью дыхательного центра с его многочисленными связями. Этот центр, по современным данным, локализуется в латеральных участках ретикулярной формации продолговатого мозга. Важнейшей особенностью дыхательного центра является ритмическое возбуждение входящих в его состав нервных клеток – так называемых дыхательных нейронов. Ритмика активности различных популяций этих нейронов связана с отдельными фазами дыхательного цикла. Различают инспираторные и экспираторные нейроны, в свою очередь подразделяемые на «ранние», «поздние» и т.п. По-видимому, в основе автоматической деятельности дыхательного центра лежит взаимодействие входящих в его состав разных популяций нейронов. Каждый отдельный вдох должен быть достаточно сильным и длительным для поступления необходимого объема воздуха в легкие, а выдох – достаточным для их опорожнения. При этом общая длительность дыхательного цикла так соотносится с глубиной дыхания, что вентиляция альвеолярных пространств в единицу времени соответствует интенсивности потребления кислорода и про­дукции двуокиси углерода в тканях, в результате чего и поддерживаются константы артериальной крови (Р_СО2, рН, Р_О2) и состава альвеолярного газа. Вместе с тем должны быть минимальными затраты энергии на обеспечение адекватного уровня легочной вентиляции. Дефицит кислорода, как и избыток СО₂ сопровождается стеновентиляторными перестройками паттерна дыхания. Очевид­ная разница заключается главным образом в том, что гипокси­ческий стимул дыхания гораздо слабее гнперкапнического и вызывает гораздо меньшее увеличение легочной вентиляции.

Главным механизмом, регулирующим общий уровень легочной вентиляции в соответствии с метаболическими запросами организма, несомненно служат артериальные и медуллярные хеморецепторы, чутко реагирующие на отклонения напряжения дыхательных газов и рН артериальной крови и внеклеточной жидкости мозга. Первые заключены в каротидных и аортальных телах (клубочках или, гломусах) и возбуждаются при снижении напряжения кислорода, росте напряжения СО₂ (РСО₂) и концентрации водородных ионов омывающей их крови Центральные или модулярные хеморецепторы воспринимают изменения рН и РСО₂ внеклеточной жидкости мозга, а следовательно, и спинномозговой жидкости и артериальной крови, снабжающей мозг; центральные хемочувствительные структуры расположены в непосредственной близости от дыхательного центра – переднебоковой поверхности продолговатого мозга.

Каротидное тело расположено в области бифуркации общей сонной артерии между наружной и внутренней сонными артериями. Активность хеморецепторов каротидного тела находится в обратной зависимости от напряжения кислорода омывающей его крови. Эта зависимость носит гиперболический характер: активность растет особенно заметно при уменьшении напряжения О₂ (РО₂) ниже 100 мм рт. ст. «Тоническая» активность артериальных хеморецепторов сохраняется и при нормоксии, она исчезает, если РаО₂ превышает 170–200 мм рт. ст. – пороговую величину для этих рецепторов. Регулирование легочной вентиляции направлено в конечном счете на поддержание напряжения дыхательных газов и кислотно-щелочного баланса внутренней среды в соответствии с метаболическими потреб­ностями тканей.

В настоящее время достаточно остро стоит проблема гипоксического повреждения тканей и поиска путей фармакологической коррекции связанных с этим патологических состояний. Однако эти задачи не могут быть полностью решены без тщательного изучения индивидуальных особенностей резистентности организма к кислород­ной недостаточности. В многочисленных исследованиях показано, что индивидуальные реакции животных одного вида на гипоксию могут значительно различаться. Учитывая разную резистентность животных к кислородной недостаточности, мож­но выделить группы высокоустойчивых и низко­устойчивых к гипоксии животных. У крыс-самцов различия между группами проявляются на уровне метаболических реакций и связаны со способностью окислительных систем клетки преи­мущественно утилизировать те или иные энергети­ческие субстраты. Так, например, установлено, что энергообеспечение миокарда низкоустойчивых крыс-самцов связано преимущественно с окисле­нием НАД-зависимых субстратов, в то время как у высокоустойчивых самцов, кроме этого пути, мо­гут активно использоваться иные метаболические потоки (например, сукцинатоксидазный). Сравнительная оценка сократительной функции и скорости потребления кислорода миокардом са­мок и самцов крыс в условиях тяжелой гипоксии показывает, что уровень энергетического обмена снижается уже и у самок, однако значительно в меньшей степени, чем у самцов. Окислительные способности дыхательной цепи миокарда самок сохраняется на более высоком уровне, чем у сам­цов. Таким образом, вызванные гипоксией наруше­ния энергетического метаболизма и сократитель­ной функции миокарда у самцов крыс проявляют­ся значительно раньше и протекают в более тяже­лой степени, чем у самок. Видимо, эффективность компенсаторных механизмов, включающихся в условиях гипоксии у самок и самцов, различна. Общий анализ полученных данных позволяет сделать вывод о том, что организм самок значительно более резистентен к гипоксии, чем организм сам­цов, т. е. существует четкая корреляция индиви­дуальной чувствительности организма к гипоксии и его половой принадлежности.

Для горной физиологии и медицины выявление механизмов функционирования каротидных хеморецепторов имеет как научно-теоретическое, так и практическое значение. Существует мнение, что гиповентиляция, лежащая в основе известного «горного» заболевания – «болезни Монге», может быть обусловлена необратимым снижением чувствительности периферических хеморецепторов к гипоксии вследствие её хронического влияния. Подтверждением участия хеморецепторов каротидных гломусов в реакциях на гипоксическое воздействие служит увеличение этих образований у субъектов – уроженцев больших высот по сравнению с жителями морско­го побережья. Немалую роль отводят хроническому воздействию горной гипоксии при возникновении опухолей хеморецепторной ткани – хемолектом; это заболевание нередко отменяет­ся у людей, родившихся и живущих на высотах 2000–4350 метров над уровнем моря, в Перу. Обнаружены изменения в клеточном аппарате каротидных гломусов животных, длительно находив­шихся в условиях высокогорья. Многими иссле­дователями получены факты, свидетельствующие о том, что в отличие от горных животных, у людей – уроженцев больших высот – снижена чувствительность хеморецепторного звена к гипоксии.

Саморегуляция гомеостатических показателей водно-солевого обмена в организме обеспечивается системным взаимодействием центральных и периферических компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Основной эффекторный пептид РАС ангиотензин II (А-II), участвующий в инициации жажды и «солевого аппетита», во­влечен в механизмы поддержания водно-солевого баланса и осмотического давления крови. Участие А-II-чувствительных рецепторов периферического сосудистого русла в механизмах жажды практически не изучено. Одним из важ­нейших периферических сосудистых хеморецепторных аппаратов является каротидное тело, рецепторы которого, реагируя на сдвиги уровня газовых констант, осмотических показателей крови и других компонентов водно-солевого баланса, посылают в мозговые структуры афферентные сигналы о химическом составе крови. Открытие в сенсорных клетках рецепторов каротидных тел, чувствительных к А-II, предполагает их участие в регуляции уровня во­ды и минеральных солей в организме под конт­ролем РАС. Нами было обнаружено, что хи­рургическое билатеральное удаление каротидных тел – каротидная гломэктомия (КГЛЭ) у крыс сопровождается увеличением среднесуточного объема потребления раствора NaCl. Мотивация жажды и «солевой аппетит», обычно вызываемые внутрибрюшинным введением А-II, не проявлялись или были существенно снижены у крыс после КГЛЭ. Установлено, что у крыс после каротидной гломэктомии системное введение ангиотен­зина II приводит к существенному угнетению его дипсогенного эффекта (потребление воды и раствора NaCl), проявляющегося у ложнооперированных контрольных живот­ных. Введение ангиотензина II в латеральные желудочки мозга у этих же гломэктомированных крыс вызывает усиленное потребление воды и раствора NaCl, превышаю­щее по объему уровень потребления у ложнооперированных особей. Количество актов питья и актов комфортного груминга у животных после гломэктомии при системном введении ангиотензина II снижено, а при внутримозговом – повышено по сравнению с контролем. Результаты подтверждают предположение о том, что каротидные хеморецепторы, являясь периферическим звеном ренин-антиотензиновой системы, синергично с центральными мозговыми рецепторами участвуют в механизмах ангиотензининдуцированных жажды, «солевого аппетита» и сопряженных форм поведения (комфортный груминг).

У крыс с удаленными каротидными гломусами и параллельно у контрольных животных: под нембуталовым наркозом регистрирова­лись частота и глубина дыхания,ЭМГ дыхательноймускулатуры при «подъеме» в барокамере до момента окончательной остановки дыхания (высотный потолок). Запись импульсной активности нейронов продолговатого мозга, разряжающихся синхронно с фазой вдоха, велась в условиях спокойного дыхания ина «высоте» 6 км в баро­камере. Опыты были поставлены в г.Фрунзе и на высокогорной базе перевала Туя-Ашу.

На пятые сутки после гломэктомии в условиях «равнины» наблюдается резкое снижение устойчивости к острой гипоксии. В процессе адаптации квысокогорным условиям на протяжении 17–20 суток послеоперационного периода сохраняется разница значений «высотного потолка» у контрольных и гломэктомированных животных. На пятне сутки послеоперационного периода в условиях высоты 3200 м значения частоты и глубины дыхания ЭМГ дыхательной мускулатуры и количество импульсов в залпах инспираторных нейронов (при сравнении показателей двух высот – 3800 и 6000 м) отражают неадекватность реакции на острое гипоксическое воздей­ствие у крыс, лишенных каротидных.гломусов, что приводит к ос­тановке дыхания на более низкой высоте (в барокамере), нежели, у контрольных животных. По-видимому, конечной причиной остановки дыхания при определении высотного потолка является стойкое, нарушение синаптических процессов на уровне нейрональиых совокупностей, принимающих участие в образовании афферантных. посылок к дыхательной мускулатуре. Анализ показателей (ЭМГ дыхательной мускулатуры, легочная вентиляции, импульсная активность «дыхательных» нейро­нов), полученных при барокамерном гипоксическом воздействии средней степени (барокамера, 6000 м) у контрольных и гломэктомированных животных, исследованных как в условиях низкогорья, так и высокогорья, позволяет в определенной степени прогнозировать величины высотной устойчивости подопытных животных.

Известно, что хеморецепторы синокаротидной зоны могут влиять на систему гемостаза. Система свертывания крови достаточно лабильна, активно реагирует на из­менения содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, пере­пад температуры и давления. С целью изучения влияния гипоксии на гемостаз животных и выясне­ния роли синокаротидной рефлексогенной зоны в процессах функционирования свертывающей и противосвертывающей систем и тромбоцитарпого гемостаза. Е.М. Бебиновым (1977) проведена серия экспериментов, суть которых заключа­лась в двухсторонней гломэктомии у красных сурков – пред­ставителей горных видов животных, и кроликов – равнинных видов животных. Оказалось, что в процессе горной адаптации коагуляционные свойства крови у кроликов изменялись в сто­рону гипокоагуляции. Такая направленность сохранялась в течение 15–25 суток высокогорной адаптации, затем изучаемые показатели постепенно нормализовались, но все же свертываемость крови оставалась замедленной по сравнению с исходными данными, полученными на высоте 760 м н. ур. м. (г. Фрунзе). У красных сурков показатели системы сверты­вания крови у животных и оперированных животных досто­верно не отличались. При гломэктомии выпадает одно из звеньев информации центральной нервной системы о недостатке кислорода, вслед­ствие чего развивается отек различных органов и тканей, на примере легких или мозга. Показано, что влияние системы гемостаза при двухсторонней гломэктомии у кроликов в низкогорье (760 м над ур. моря, г. Фрунзе) на процесс накопления свободной жидкости в организме животных.

В острых опытах на кошках был изучен характер и величина сдвигов артериального дав­ления в условиях острой гипоксической гипоксии (снижение парциального давления кислорода на 40%). У животных с прессорным типом синокаротидного рефлекса арте­риальное давление в условиях гипоксии увеличивалось, а у кошек с депрессорным типом этого рефлекса – снижалось. Сделан вывод, что сдвиги артериального давления у животных в условиях гипоксии совпадали по направленности и величине с измене­ниями этого показателя в ответ на синокаротидный рефлекс.

Исследована гипотеза, что оксид азота продуцируемый в каротидное тельце является патологическим ингибитором хеморецептора. Был изучен эффект оксида азота синтезируемый с S-нитрата N-ацетил пеницил амида и сравнивались эффекты неселективного ингибитора N-омега, нитро-аргинина метил и селективного ингибитора 1,2,3 флюрометилфенил и медазола на ответ хеморецептором продуцируемый никотином и цианистым натрием и ответ на гипоксию. Результаты этой работы предполагают что обе изоформы способствуют эффекту окиси азота, но NOS является основным источником оксида азота и осуществляет тонический эффект на активность хеморецептора.