Калийсберегающие диуретики: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты, противопоказания к применению

Механизм. Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na⁺, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К⁺ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н⁺ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов. Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na⁺ только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl^-, сохраняют в организме К⁺, Н⁺ и Mg²⁺, мало изменяют кровоток в почках и фильтрацию. Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na⁺ в дистальных отделах нефрона, а также устраняют гипокалиемию.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона

Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию К⁺.

Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na⁺, K⁺-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце.

Показания к применению спиронолактона следующие:

· первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников);

· вторичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной недостаточности);

· систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;

· артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);

· гипокалиемия;

· гиперандрогенемия у женщин.

Побочные эффекты:

· гиперкалиемию;

· метаболический ацидоз;

· гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (действие на рецепторы половых гормонов);

· диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением

· головную боль, тремор, атаксию;

· кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных гликозидов миокардом. Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин и женщин, получавших спиронолактон, однако причинно-следственная связь не установлена.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, болезнь Аддисона, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, ХПН, анурия, печеночная недостаточность, сахарный диабет, метаболический ацидоз, нарушение менструального цикла или увеличение молочных желез.

Блокаторы натриевых каналов

Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют нестероидную структуру:

· ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН)

· АМИЛОРИД (МИДАМОР)

Триамтерен является производным птеридин, амилорид — производное пиперазино-илгуанидина. Оба диуретика как органические основания подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигают апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Амилорид значительно уменьшает АД. Он блокирует a-адренорецепторы и стимулирует синтез простагландина Е₂ в эндотелии сосудов. Триамтерен умеренно (50 — 70%), амилорид плохо (15 — 25%) всасываются в кишечнике. 50 — 80% молекул триамтерена связано с белками плазмы, 90% его дозы метаболизируется в печени, в том числе образуется активное производное — 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерена выводятся с мочой и желчью. Связь амилорида с белками составляет 95%, метаболизму подвергается незначительная часть дозы. Период полуэлиминации триамтерена короткий (4,2 ч), амилорида — длительный (21 ч).

Применение:

· гипокалиемии;

· отравлении литием

· синдроме Лиддля, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na⁺ и секреция К⁺, как при избытке альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная).

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют комбинированные средства:

· ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ, ТРИАМТЕЗИД (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);

· ДИАЗИД, ТРИАМ-КО (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);

· МАКСЗИД (75 триамтерена и 50мг гидрохлортиазида);

· МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида);

Побочное действие блокаторов натриевых каналов — гиперкалиемия, задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к глюкозе, тошнота, рвота. Кроме того, триамтерен, блокируя дигидрофолатредуктазу, может вызывать макроцитарную анемию. При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы в моче. Амилорид иногда вызывает тремор и судорожные подергивания мышц ног.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.

Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно людям, профессия которых связана с высокой психической и двигательной активностью, а также перед оперативными вмешательствами, включая экстракцию зуба.