Лимфоциты

Лимфоциты, как и другие клетки иммунной системы, являются производными полипотентной стволовой клетки костного мозга. В результате пролиферации и дифференцировки стволовых клеток формируются две основные группы лимфоцитов, именуемые В- и Т- лимфоцитами, которые морфологически не отличимы друг от друга (схема 13.1).

Морфологически лимфоцит – клетка шаровидной формы с большим ядром и узким слоем базофильной цитоплазмы. В процессе дифференцировки последовательно формируются большие, средние и малые лимфоциты. В лимфе и периферической крови большинство составляют наиболее зрелые малые лимфоциты, которые обладают амебовидной подвижностью. Они постоянно перемещаются с током лимфы или крови, накапливаясь в лимфоидных органах и тканях, где осуществляются иммунологические реакции.

Две основные популяции лимфоцитов Т- и В-клетки при световой микроскопии не различаются, но четко дифференцируются по поверхностным структурам и функциональным свойствам. Их сравнительные характеристики представлены в табл. 13.2.

Основные функциональные отличия Т - и В - лимфоцитов состоят в том, что В - лимфоциты осуществляют гуморальный иммунный ответ, а Т - лимфоциты – клеточный, а также участвуют в регуляции обеих форм иммунного ответа; при этом Т - система по отношению к В - системе является регулирующей.

Т - лимфоциты получили обозначение потому, что созревают и дифференцируются в тимусе. Они составляют около 80% всех лимфоцитов крови и лимфоузлов, содержатся во всех тканях организма.

Они осуществляют две основные функции – регуляторную и эффекторную.

Регуляторные клетки обеспечивают развитие иммунного ответа другими клетками, регулируют его дальнейшее течение.

Эффекторные Т - лимфоциты осуществляют эффект иммунологической реакции чаще всего в форме цитолиза клеточных структур, к антигенам которых возникла иммунологическая реакция.

Все Т-лимфоциты обладают поверхностными молекулами CD2, определяющими их адгезивные свойства и молекулами CD3, являющимися рецепторами для антигенов. В тимусе Т- лимфоциты дифференцируются на две субпопуляции, содержащие антигены CD4 либо CD8.

Лимфоциты CD4 обладают свойствами клеток – помощников – хелперов (Тх), лимфоциты CD8 – цитотоксическими свойствами, а также супрессорным эффектом, заключающимся в их способности подавлять активность других клеток иммунной системы.

В ответ на антигенный стимул Т-лимфоциты трансформируются в иммунобласты – крупные делящиеся клетки с пиронинофильной цитоплазмой, содержащей многочисленные рибосомы и полирибосомы. Иммунобласты Т-клеток синтезируют и экскретируют в окружающую среду растворимые факторы (лимфокины), являющиеся медиаторами иммунитета.

Т-иммунобласты неоднородны по своему функциональному участию в регуляции иммунного ответа. Они дифференцируются на следующие популяции Т - лимфоцитов:

1. Т - киллеры (tokill – убивать) или син. Т - эффекторы – они обладают специфической цитотоксической активностью в отношении клеток – мишений без участия антител и комплемента. Клетка – киллер оказывает действие в результате прямого контакта с антигенными детерминантами клетки – мишени. Т- эффекторы ответственны за клеточный иммунитет в различных его проявлениях: разрушают опухолевые клетки, трансплантированные клетки, мутировавшие клетки собственного организма, участвуют в гиперчувствительности замедленного типа. Это цитоцидные клетки, разрушающие клетки-мишени при непосредственном контакте за счет выделяемых ферментов-токсинов или в результате активации в клетках-мишенях лизосомальных ферментов.

2. Т - хелперы (tohelp –помогать) относятся к регулирующим клеткам. Получив от макрофагов информацию об антигене, Т-хелперы с помощью иммуноцитокинов передают сигнал, усиливающий пролифирацию Т- и В -лимфоцитов нужных клонов, превращая их в активированные Т-эффекторы или, взаимодействуя с В₂-лимфоцитами, стимулируют их трансформацию в плазмоциты, которые синтезируют антитела.

3. Т - супрессоры (suppression – подавление) тоже относятся к регуляторам иммунного ответа. Они являются антагонистами Т-хелперов, т. е. блокируют Т- хелперы, тормозят пролиферацию иммунокомпетентных В- клеток, способствуют развитию толерантности. Действие Т- супрессоров позволяет ограничить силу иммунного ответа биологической потребностью, достаточной для восстановления гомеостаза, предотвратить избыточную продукцию иммуноглобулинов. Гиперфункция Т- супрессоров сопровождается угнетение иммунного ответа, вплоть до полного его подавления. Недостаточность Т- супрессоров ведет к развитию аутоиммунных и других вредных для организма реакций.

4. Т - усилители, или Т - амплифайеры (amplifier – усилитель) выполняют функцию помощников в иммунном ответе клеточного типа, а именно: усиливают действие тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов.

5. Т - дифференцирующие клетки (difference – различие) изменяют дифференцировку стволовых клеток гемопоэза в миелоидном или лимфоидном направлениях.

6. Т - лимфоциты иммунологической памяти (immunememori) – стимулированные антигеном Т - лимфоциты, способные сохранять и передавать другим клеткам информацию об этом антигене. При повторном попадании в организм антигена клетки памяти обеспечивают его иммунное распознавание и ответ по вторичному типу.

К цитотоксическим лимфоцитам (Т- киллеры) по происхождению и функциям близки естественные киллеры (ЕК), которые имеют общих предков – предшественников с Т-лимфоцитами. Однако ЕК не попадают в тимус и не подвергаются дифференцировке и селекции. Эти лимфоциты не имеют рецепторов для антигенов и поэтому не участвуют в специфических реакциях приобретенного иммунитета. ЕК относятся к системе естественного иммунитета и разрушают в организме любые клетки, зараженные вирусами, а также опухолевые клетки. В отличие от цитотоксических Т- лимфоцитов, формирующихся и проявляющих свое действие в организме только после антигенной стимуляции, ЕК всегда готовы к контакту с мишенями и цитотоксическому действию. Механизмы их цитотоксического действия сходны с действием Т- киллеров (т. е. за счет образования активных субстратов). Маркерами ЕК человека служат поверхностные антигены СD 56, СD 16 (и СD 2). Сами ЕК продуцируют цитокины, активирующие другие клетки иммунной системы, повышая общий уровень защитных реакций.

В - лимфоциты составляют вторую основную популяцию лимфоцитов. Эти клетки составляют 10 – 15 % лимфоцитов крови, 20 – 25 % клеток лимфоузлов.

В-лимфоциты выполняют в организме две роли: обеспечивают продукцию антител и участвуют в представлении антигенов В-лимфоцитам.

В-лимфоциты обладают поверхностными рецепторами для антигенов, представляющих собой молекулы иммуноглобулинов, чаще всего классов D и М, фиксированных на их наружной мембране. На поверхности одного

В-лимфоцита находится 200-500 тыс. молекул одинаковой специфичности. Отделившиеся от В-лимфоцита иммуноглобулиновые рецепторы циркулируют в организме как свободные антитела.

В-лимфоцит происходит от стволовой кроветворной клетки, проходит созревание в костном мозге, где на его поверхности формируются иммуноглобулиновые рецепторы для антигенов. На каждом лимфоците формируются рецепторы только для одного антигена. Созревающий лимфоцит покидает костный мозг и становится антиген-реактивной клеткой, т. е. клеткой, способной к взаимодействию с одним из многочисленных антигенов, существующих в природе. В отличие от Т-лимфоцитов, которые могут взаимодействовать с антигеном только после его представления антиген-представляющей клеткой, В-лимфоциты вступают в контакт с антигеном напрямую, без посредников. Контакт с антигеном может служить стимулом для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

В-лимфоциты последовательно превращаются в иммуноциты, плазмобласты и плазмоциты.

Плазмоциты – основные клетки, которые синтезируют и экскретируют антитела. Плазматическая клетка относится к короткоживущим клеткам. Плазмоциты не имеют на наружной мембране рецепторов для антигена. Они – конечный продукт дифференцировки В-лимфоцитов. Интенсивность синтеза иммуноглобулинов одной плазматической клеткой достигает 1 млн молекул в час. После завершения фазы активной продукции антител плазмоциты прекращают свое существование.

В популяции В - лимфоцитов различают несколько субпопуляций:

1. В₁ - лимфоциты – предшественники плазмоцитов, синтезирующих антитела без взаимодействия с Т- хелперами. Есть тимуснезависимые антигены (бактериальные полисахариды, полимеризованный флагелин, леван и др.), которые способны без Т-лимфоцитов реагировать, т. е. фиксироваться на рецепторах В-клеток. Эти антигены стимулируют синтез только Ig М.

2. В₂ –лимфоциты, превращаются после антигенной стимуляции в плазмоциты с помощью Т-хелперов, ответственны за гуморальный ответ на тимусзависимые антигены, сопровождающийся синтезом иммуноглобулинов всех классов.

3. В₃ - лимфоциты (В - киллеры) оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени, покрытые антителами, без участия комплемента. Допускается, что В-киллеры – производные «нулевых» лимфоцитов – лимфоцитов без отличительных признаков Т- и В- клеток. Тот факт, что они встречаются среди лимфоцитов костного мозга в 50 % случаев, а среди лимфоцитов крови в 5% случаев, позволяет предположить, что это незрелые формы лимфоцитов, хотя и обладающие цитотоксической активностью.

4. В - супрессоры тормозят пролиферацию и трансформацию Т-клеток, стимулированных антигеном. Супрессорное действие В-клеток, как и Т-клеток, осуществляется при непосредственном контакте с иммунокомпетентными клетками и опосредованно через медиаторы.

5. В - лимфоциты памяти формируются в ходе иммунного ответа на антиген, составляют около 1 % всех В-лимфоцитов, отличаются долголетием и способностью быстро отвечать на повторное поступление антигена. В- лимфоциты памяти не имеют морфологических отличий от других В -лимфоцитов, но обладают активным геном (bcl-2). В-клетки памяти рециркулируют между кровью, лимфой и лимфоидными органами, но более всего накапливаются в периферических лимфоидных органах. Они сохраняют информацию об антигене, способны передавать её другим клеткам, обеспечивают при повторном попадании антигена синтез Ig по вторичному признаку.

АПК

Макрофаги – это антигенпредставляющие клетки (АПК), т.к. они обладают антигенами МНС II класса и способностью сорбировать на своей поверхности чужеродный антиген. Макрофаги, дендритные клетки и

В-лимфоциты называют профессиональными АПК, т. к. они более мобильны, активны и выполняют основной объем функций представления антигенов. АПК имеет на наружной мембране до 2 ^. 10 ⁵ молекул МНС II класса. Для активации одного Т-лимфоцита достаточно 200 – 300 таких молекул, находящихся в комплексе с антигеном.

Макрофаги развиваются из миелопоэтической стволовой клетки костного мозга, проходя этапы: промоноцит – циркулирующий моноцит – тканевой макрофаг.

Моноциты, составляющие около 5 % лейкоцитов крови, находятся в циркуляции около 1 суток, а затем поступают в ткани, формируя популяцию тканевых макрофагов, количество которых в 25 раз больше, чем моноцитов. К ним относятся купферовские клетки печени, микроглия центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофаги легочных альвеол, кожи и других тканей. Много макрофагов во всех органах иммунной системы.

Тканевые макрофаги – клетки с округлым или почковидным ядром имеют диаметр 40 – 50 мкм. Цитоплазма содержит лизосомы с набором гидролитических ферментов, обеспечивающих переваривание любых органических веществ и выделение бактерицидного аниона кислорода.

Макрофаги функционируют как фагоциты.

Участие макрофага в иммунном ответе состоит в том, что эта клетка фагоцитирует антиген-содержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним.

При этом макрофаг продуцирует лимфокин ИЛ – 1, который вызывает пролиферацию лимфоцитов, вступивших в контакт с антигеном, что обеспечивает формирование клона этих клеток, осуществляющих развитие иммунологической реакции на антиген.

Дендритные клетки составляют вторую группу АПК. Они близки к макрофагам, но не обладают фагоцитирующими свойствами. Это способствует сохранности поглощенных антигенов. Дендритные клетки содержатся в крови, лимфе и во всех других тканях. Дендритные клетки эпителиальных тканей называют клетками Лангерганса, в лимфоузлах и селезенке они составляют около 1 % всех клеток. Эти отростчатые мононуклеарные клетки в разных тканях имеют неодинаковую форму и даже названия, однако все они обладают молекулами МНС II класса и способностью фиксировать антигены с формированием комплекса антиген-продукт МНС, представляемого Т-лимфоцитам.

Дендритные клетки более активны, чем макрофаги и В- клетки в индукции первичного иммунного ответа: в отличие от других АПК дендритные клетки могут представлять антиген покоящимся Т – лимфоцитам. Захват антигена дендритными клетками чаще всего происходит вне лимфоидных органов. После этого они мигрируют в лимфоидные образования, где происходит их контакт с Т-лимфоцитами и развитие дальнейших событий иммунного ответа. МНС II класса – молекула, представляющая антиген CD4 Т-лимфоциту хелперу, а МНС I класса – молекула, представляющая антиген CD8 Т-лимфоциту киллеру. Поэтому дендритные клетки являются также инициаторами цитотоксических реакций.

В - лимфоциты как АПК в отличие от других АПК вступают в контакт с антигеном через свои специфические рецепторы. Следовательно, в представлении антигена участвуют не все В - лимфоциты, а только те, которые обладают рецепторами к данному антигену. Вследствие этого для индукции иммунного ответа требуется в 10 тыс. раз меньше антигена, чем при его представлении другими АПК. Процесс присоединения антигена к В -лимфоциту длится несколько минут, после чего антиген подвергается эндоцитозу. Далее В -лимфоцит вступает в прямой контакт с Т-клеткой и служит сигналом для ее активации.

Клетки антиген - неспецифической резистентности

В осуществлении иммунной защиты организма принимают участие клетки, которые не распознают антигены как лимфоциты и не представляют их лимфоцитам, как АПК.

Это клетки группы гранулоцитов, которые обладают способностью отличать клетки собственного организма от чужеродных, подвергать последние фагоцитозу и индуцировать воспалительные реакции.

Такие же свойства присущи моноцитам, макрофагам и их производным – клеткам, участвующим как в реакциях естественного иммунитета, так и в индукции специфического иммунного ответа в качестве АПК.

Нейтрофильные, базофильные, эозинофильные лейкоциты, а также макрофаги продуцитруют цитокины, регулирующие активность лимфоцитов и сами находятся под их контролем. Эозинофилы обеспечивают наиболее эффективный фагоцитоз гельминтов. Базофильные лейкоциты и тучные клетки содержат в цитоплазме до 100 – 500 гранул, содержащих гистамин, гепарин, серотонин и другие медиаторы, которые выходя из клетки оказывают повреждающее действие как на микроорганизмы, так и на собственные окружающие клетки, способствуя развитию анафилактической реакции.

Кровяные пластинки, или тромбоциты, относятся к системе свертывания крови и играют существенную роль в воспалительных реакциях, регулируют циркуляцию клеток, фиксацию иммунных комплексов в тканях. Тромбоциты содержат медиаторы аллергических реакций, прямо способствующие развитию аллергического воспаления.

Несмотря на большое разнообразие, система клеток и органов иммунной системы функционирует как единое целое на основе единства и функционального программирования всех ее элементов, межклеточной кооперации, механизмов обратной связи, а также антигеннеспецифической регуляции всей системы цитокинами, гормональными и метаболическими механизмами.

Для полного иммунного ответа на большинсво антигенов необходимо взаимодействие макрофагов с Т - и В - лимфоцитами.

Основные иммунологические феномены включают:

1) гуморальные факторы (антителообразование); 2)клеточные факторы.