Начало практического применения адреналина

По всему миру быстро растространилось известие о получении Такамине адреналина. Доктор Дж.М. Бартрина (J. M. Bartrina) из Барселоны в статье "Об употреблении адреналина при больных мочевых путях" сообщает, что адреналин действует в 625 раз сильнее вытяжки из надпочечных желёз. Несмотря на своё органическое происхождение, вещество это очень стойкое, легко соединяется с кислотами, особенно разведённой соляной кислотой, образуя солянокислый адреналин. Главным действием является сосудосуживающий эффект. Адреналин очень дорогой препарат; 1 кг его стоит около
200.000 фр.

В газете "Русский врач" (1902, № 39, с. 1414) в обзоре зарубежной медицинской печати приводятся показания к применению адреналина: "при отравлениях морфием, опием и другими наркотиками. Как сосудосуживающее и кровоостанавливающее средство, адреналин нашёл главное применение в ларингологии и особенно офтальмологии. Внутреннее употребление адреналина останавливало печёночные кровотечения, кровавую рвоту при язве желудка, различных кровохарканиях, кровотечении при фибромах, при тифе, и при новообразованиях прямой кишки. Отрицательное качество адреналина – его дороговизна: 1 грм его стоит 200 фр., но по быстроте действия, притом в малых количествах, и по безвредности, адреналин заслуживает полного внимания, как кровоостанавливающее средство, и требует новых наблюдений."

В том же номере газеты "Русский врач" М.С. Жирмунский делится опытом применения адреналина при "носовых и горловых болезнях". Отмечает кровоостанавливающее действие его при носовых кровотечениях и облегчение диагностики. "При болезнях горла адреналин даёт возможность легко отличить покраснение при остром воспалении от более значительного набухания, которое действию адреналина не поддаётся. Полнокровие голосовых связок на несколько часов может быть устранено адреналином, и таким образом певцу на несколько часов можно вернуть голос при остром воспалении. Докладчик в 10 случаях с успехом применял адреналин при носовых кровотечениях и при операциях в носовой полости. Он пользовался адреналином из лаборатории Пеля и адреналином, изготовленным фирмой Парк Дэвис и К° в Лондоне. Действие обоих препаратов было одинаково; тем не менее, докладчик отдаёт предпочтение заграничному препарату, потому что в разведении 1:1000 он даёт совершенно чистый раствор, а препарат Пеля даёт муть, при которой дозировка будет менее точна."

На заседании Петербургского Медицинского общества 23 октября 1902 г. профессор И.Р. Тарханов сообщил о некоторых физиологических действиях адреналина на животных. Он показал кролика, весом более 1 кг, которому под кожу было введено 0,02 адреналина. "Через 10 мин у кролика ясно был выражен парез конечностей, похолодание и смертельная бледность ушей; зрачки расширены; одышка; изо рта появилась сукровица; через 20 минут после впрыскивания кролик погиб. Вскрытие обнаружило совершенно бескровную кожу и чрезмерное переполнение грудных органов очень тёмной венозной кровью; вся поверхность лёгких была покрыта большими кровоизлияниями; печень и другие органы брюшной полости не представляли резких изменений. Другому кролику, также отравленному, но меньшим количеством адреналина, был затем введён под кожу спермин; действие яда было гораздо медленнее, но через несколько часов и этот кролик погиб. Лягушка от подкожного впрыскивания 0,02 адреналина не погибла; она только сделалась малоподвижной, и рефлексы у неё понизились. По словам проф. Тарханова, такое состояние лягушки продолжится 1-2 дня, а затем она совершенно оправится. Голуби погибают от адреналина ещё быстрее, чем кролики. Таким образом, адреналин, введённый под кожу, является сильным ядом для теплокровных и относительно хорошо переносится холоднокровными. Действие его несколько похоже на кураре, но с той разницей, что при кураре искусственное дыхание может спасти животное, при адреналине же нет. При отравлении адреналином температура тела быстро падает; в течение часа у кролика она упала на 3°, а в однoм случае, когда кролик несколько дней отравляли маленькими приёмами адреналина, t° его с 39°. Упала до 22°. При воздействии адреналина на светящиеся бактерии через 1-3 часа свечение их прекращается. Эти явления объясняются тем, что адреналин сильно понижает процессы окисления в тканях. Он вызывает сокращение периферических сосудов с чрезмерным кровонаполнением внутренних органов, особенно лёгких. Местно он вызывает сильное сокращение сосудов, что особенно резко сказывается на соединительной оболочке глаза. Раствор адреналина, пущенный в глаз, вызывает расширение зрачка, проходящее приблизительно через 12 часов. Если до подкожного впрыскивания адреналина ввести кролику под кожу спермин, то смерть наступает гораздо позднее, чем у проверочного кролика. При подкожном применении адреналина сильная ядовитость его проявляется уже при относительно малых количествах в 0,02; введённый же через зонд в желудок, даже в значительном количестве, он никакого действия не проявляет. Сок желудка и поджелудочной железы не разрушает адреналина, так что надо думать при внутреннем употреблении безвредным его делает деятельность печени. Точно также смазывание слизистой оболочки адреналином и распыление его не оказывает общего действия."

Большое значение имело предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна (Heinrich Braun) использовать адреналин при местной анестезии: добавлять его в раствор кокаина. Браун случайно прочитал в 1901 г. в американском журнале сообщения Дж. Такамине и Т.Б. Олдрича об успешном извлечении этого гормона из надпочечников животных. Благодаря описанию его свойств, Браун сразу понял значение этого вещества для инфильтрационной анестезии. Вместе с Э. Майером (E. Mayer) в 1901 г. он предложил сочетать адреналин с местным анестетиком, сравнивая его с "химическим турникетом" (жгутом), уменьшающим скорость всасывания кокаина и пролонгирующим анестезию. В 1902 г. Г.Браун ввёл в клиническую практику при местном обезболивании добавление адреналина к растворам кокаина. Он показал, что это средство наделяет анестезирующие растворы исключительными свойствами. Во-первых, адреналин значительно усиливает анестезирующее действие кокаина. Во-вторых, это добавление увеличивает продолжительность обезболивания. В-третьих, значительно понижается опасность общей интоксикации кокаином, поскольку замедленное всасывание раствора страхует от обильного поступления алкалоида в кровь. Наконец, сосудосуживающее действие адреналина создаёт анемию в области операционного поля, что уменьшает кровотечение при операции и улучшает условия осмотра операционного поля. Все эти свойства адреналина оказались настолько ценными, что и по настоящее время непременным требованием для всякого нового местного анестетика ставится условие возможности сочетания в растворе с адреналином.

В 1903 г. Генрих Браун опубликовал в "Архиве клинической хирургии" большую (на 51 стр.) статью о применении адреналина для местной анестезии. Особое значение эта публикация имела для зубоврачебной практики, так как обезболивающий раствор при вмешательствах на челюстях и зубах из места инъекции должен проникнуть вглубь твёрдых тканей. При отсутствии в растворе адреналина анестетик всасывается очень быстро и не вызывает достаточного обезболивания. Добавление адреналина к раствору кокаина обеспечивало в связи с сосудосуживающим влиянием адреналина более медленное всасывание кокаина и несколько уменьшало его токсичность.

Для местной анестезии в хирургии стали использовать таблетки кокаина с адреналином в большинстве случаев английского производства. Между тем профессор Генрих Браун в 1904 году стал сотрудничать с "Заводами красителей Хёхст". Как раз в это время химикам "Хёхст" докторам Фридриху Штольцу (Friedrich Stolz, рис. 2) и Францу Флэхеру (Franz Flaecher) после нескольких лет работы в научно-исследовательских лабораториях этого предприятия удалось завершить синтез адреналина, получаемого до того времени из надпочечников животных.

Рис. 2. Фридрих Штольц

Это был первый синтетически получаемый гормон вообще (Stolz F., 1904). Дериват бренцкатехина со структурной формулой:

CH2NHCH3

I

CHOH

I

C

COH

COH

C9H13O3N, O-Dioxyphenyl-Aethhanol-Methylamin

После того как Г. Браун показал выдающееся значение добавления препаратов надпочечника в растворы, применяемые для местной инъекционной анестезии, A. Doenitz (1903) провёл опыты на животных, испытывая их действие при введении в подпаутинное пространство. Экспериментальные данные свидетельствовали о том, что добавление адреналина к раствору кокаина уменьшает токсичность последнего в три раза; если же адреналин ввести предварительно, то токсичность кокаина становится в пять раз меньше. Клинические испытания в клинике Августа Бира (August Bier, 1861 – 1949) в 1904 г. у 109 пациентов дали такие хорошие результаты, что Бир сразу переменил своё весьма осторожное мнение о спинальной анестезии.

Увеличение продолжительности анестезии с добавлением к анестетику адреналина подтвердил и Август Гильдебрандт из клиники Бира (Hildebrandt А., 1905). А. Бир в 1909 г. на основании своих клинических наблюдений сохранил свою преданность адреналину, считая его "противоядием тропакокаина" (Юдин С.С., 1960).

Первое в России сообщение о применении кокаина с адреналином в общей хирургии принадлежит Н.И. Соханскому (1903), а в зубоврачебной практике – П.И. Таубкину (1903).

Рис. 3. Альфред Айнхорн (Alfred Einhorn, 1856 – 1917)

После синтеза Альфредом Айнхорном (Alfred Einhorn, 1856 – 1917) прокаина (патент № 179627, выдан "Хёхст" 27 ноября 1904 г.) и начала выпуска на мировой рынок новокаина (с января 1906 г.) началась новая эра в местной анестезии (Столяренко П.Ю., 2002). Г. Браун (1905) в результате своих клинических испытаний установил, что добавление к новокаину небольшого количества раствора адреналина усиливает и удлиняет срок анестезирующего действия. Фабрика "Хёхст" на Майне Майстера, Лукиуса и Брюнинга выставляет на продажу для применения в зубоврачебной практике новокаин в ампулах и таблетках с супраренином (рис. 4). Другие химические лаборатории скоро начинают производить новокаин с адреналином: " Acker " в Карлсруэ, " Markess " в Базеле. Хирурги с успехом без всяких побочных действий стали применять до 200-400 мл 1-2% раствора новокаина с добавлением 5 капель адреналина на 100 мл анестезирующего раствора. С введением в практику растворов новокаина и сочетания его с адреналином начали быстро развиваться известные и предлагаться новые способы местного обезболивания: инфильтрационная, проводниковая, спинномозговая, внутривенная, интралигаментарная анестезии, блокады в различных областях.

Рис. 4. Супраренин выпускаемый "Хёхст", в таблетках, ампулах и флаконах (1914). Ил. из личного архива Gunter Krauskopf, напечатано с разрешения

Рис. 5. Фарфоровый тигель с мерными делениями и проволочная подставка для приготовления стерильного раствора новокаина с супраренином на малом пламени спиртовки. Ил. из личного архива Gunter Krauskopf, предоставлена G. Wilms

Конечно, не всё шло гладко. Уже тогда было известно, что у человека доза адреналина 0,2-0,3 мг вызывает чувство стеснения в груди и одышку. Это свидетельствовало, что токсичность адреналина велика. И, действительно, применение адреналина во врачебной практике неоднократно приводило к смертельным осложнениям. С.С. Юдин (1960) приводит для примера случаи осложнений, описанные Freudenthal (Intern. Zbl. F.Laryng., 1912, S. 241): " Hubbard впрыскивал 10-12 капель адреналина 1:1000 в носовую полость; вдруг бледность, остановка сердца и дыхания, смерть; Sheedy для тонзиллэктомии впрыснул больному 15 капель адреналина 1:1000; через полминуты коллапс, смерть. У самого Freudenthal 26-летний здоровый мужчина погиб через несколько секунд после впрыскивания 10 капель адреналина 1:1000 под слизистую носовой перегородки." [3]

Физиологическая роль мозгового вещества надпочечников и адреналина в усилении, генерализации эффектов от возбуждения симпатической нервной системы. Повышенная секреция адреналина, вызванная страхом или гневом, приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, повышению кровяного давления, расширению бронхов, гипергликемии. Все описанные эффекты адреналина способствуют выживанию организма в неблагоприятных условиях (необходимость усиленной мышечной деятельности, опасность кровопотери, охлаждение и т.д.). Недаром адреналин называют "гормоном тревоги", выделяемым в условиях "борьбы и бегства". Кеннон, а затем Л.А. Орбели и А.Г. Гинецинский придавали симпатико-адреналовой системе большое значение в сохранении гомеостаза, в приспособлении физиологических и биохимических процессов к потребностям данного момента (Алешин Б.В., Генес С.Г., Вогралик В.Г., 1973).

Начиная с работ Альквиста (Ahlquist, 1948) было подтверждено существование двух типов адренорецепторов: альфа и бета. В 1977 г. Бертельзен и Петтингер (Berthelsen and Pettinger) установили альфа - 1 и альфа - 2, а в 1989 г. Эморине и соавт. (Emorine et al.) выделили бета - 3 адренорецепторы.