Зависимость «доза—ответ» для химических канцерогенов

Определение канцерогенного свойства у химического вещества представляет наиболее сложную и трудоемкую часть исследования. До настоящего времени механизмы канцерогенеза (т.е. повреждение генетического материала) остаются малоизученными. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о наличии определенной вероятности эффекта при любой дозе канцерогена. С увеличением дозы вероятность канцерогенного эффекта возрастает. Потенциальная способность канцерогенного действия химического вещества оценивается на основе экспериментальных и эпидемиологических исследований.

Экспериментальные исследования на животных дают возможность качественного прогноза канцерогенных эффектов у человека и в определенных случаях могут служить основой для количественной оценки канцерогенной опасности. Исследования по установлению канцерогенной опасности проводятся на равных по численности группах животных с введением относительно высоких, но не смертельных доз (максимально переносимые дозы за время, превышающее среднюю продолжительность жизни данного вида животных). Экспериментальные исследования по выявлению канцерогенного эффекта у изучаемого вещества проводятся по специальной методике на животных (чаще всего мышах, крысах). Установление канцерогенной опасности для человека осуществляется на основании выявленного статистически достоверного увеличения числа опухолей у животных опытной группы по сравнению с контрольной. Наблюдение за животными проводится в течение всей жизни животного.

При оценке зависимости «доза—эффект» для канцерогенов, не имеющих порога, Агентство по охране окружающей среды США (ЕРА) использует так называемую линеаризированную многоступенчатую модель как наиболее простую. Данная модель выбрана в качестве эталона унифицированного подхода к экстраполяции с высоких доз на низкие.

Основными параметрами для оценки риска канцерогенных эффектов являются «факторы канцерогенного потенциала» («факторы наклона зависимости "доза—ответ"» — СРS), а также «единичные риски» — UR (см. гл. 3).

Следует отметить, что эти величины не учитывают возможные неопределенности, связанные с экстраполяцией данных от животных к человеку. По этой причине получаемые оценки канцерогенного риска чище всего являются завышенными. В связи с этим их основное назначите — дать сравнительную характеристику канцерогенной опасности раpличных воздействующих факторов.

Предложено несколько видов математических моделей для оценки вероятности канцерогенного эффекта: пробит-модель, логит-модель, многоступенчатая модель и др. Все эти модели построены на том предположении, что канцерогенез является стохастическим процессом.

Факторы наклона получены в экспериментальных исследованиях на животных при изучении сравнительно высоких уровней. При оценке риска данные затем экстраполируются в область малых концентраций, которые наиболее часто имеют место в реальных условиях населенных мест. Применение фактора наклона позволяет рассчитать риск на высшей (95 %) доверительной границе оценки риска. В данном случае допускается некоторая переоценка риска. Реальный риск для людей может оказаться ниже этого уровня. Например, если обследуемая популяция подвергается на протяжении всей жизни ежедневно воздействию канцерогена в дозе 0,002 мг/кг, а фактор наклона для данного вещества составляет 0,02 (мг/кг/день), то дополнительный риск, получаемый умножением дозы на фактор наклона, оценивается величиной 4 • 10^-5. Иными словами, признается вероятным развитие четырех дополнительных случаев рака на 100 000 человек, подвергающихся уровню экспозиции такого уровня.

Факторы наклона разработаны Агентством по охране окружающей среды США (ЕРА) и опубликованы для перорального и ингаляционного пути поступления химического вещества в организм (см. табл. 3.1).

Расчет общего риска для канцерогенных химических веществ проводится путем умножения фактора канцерогенного потенциала (канцерогенного фактора наклона) на объем поступающего вещества.

В России канцерогенная опасность учитывалась при гигиенической регламентации лишь относительно небольшого количества химических соединений. При этом следует заметить, что даже при непревышении ПДК некоторых соединений расчеты с применением канцерогенного потенциала могут приводить к очень высоким прогнозным оценкам канцерогенного риска.

Эпидемиологический метод установления канцерогенной опасности химического вещества базируется на выявлении статистически достоверной связи между химическим воздействием и увеличением числа случаев рака. Данный метод весьма трудоемок, поскольку требует сбора и обработки большого объема данных и точной информации о воздействии. При этом достоверный эффект удается выявить лишь при существенном увеличении наблюдаемых уровней заболеваемости раком но сравнению с фоновыми уровнями. Проведение эпидемиологических исследований в значительной степени осложняются тем обстоятельством, что развитие раковых заболеваний может быть связано с одновременным действием других факторов, таких как вредные привычки (курение), неправильное питание и т.д.