Глюконеогенез

первая группа – вещества, которые могут превращаться в один из метаболитов гликолиза: (глицерин дигидроксиацетонфосфат);

вторая группа – вещества, которые могут превращаться в ходе метаболизма в ПВК (некоторые аминокислоты);

третья группа – вещества, способные в организме человека превращаться в оксалоацетат (некоторые аминокислоты, кислоты ЦТК).

Главными источниками (субстратами) для глюконеогенеза являются аминокислоты (кроме лейцина), а также лактат, пировиноградная кислота, глицерин, промежуточные продукты ЦТК.

Путь превращения ПВК в глюкозу – центральный путь глюконеогенеза. Семь обратимых реакций гликолиза свойственны также и глюконеогенезу. Однако, в гликолизе есть три необратимых реакции, протекающие только в одном направлении. В обход этих этапов и протекают реакции, свойственные только глюконеогенезу. Первый обходной процесс в глюконеогенезе – это превращение ПВК в ФЕП. Первая часть этого процесса осуществляется в митохондриях. Пируват, образующийся из лактата или из некоторых аминокислот, транспортируется в матрикс митохондрий и там под действием фермента – пируваткарбоксилазы карбоксилируется с образованием оксалоацетата. Пируваткарбоксилаза – биотин-зависимый фермент, положительным модулятором которого является ацетил-КоА. В отсутствие последнего фермент почти полностью лишается активности. Реакция карбоксилирования пирувата идет с затратой АТФ:

Пируват + СО₂ + АТФ Оксалоацетат + АДФ + Фн.

Полученный оксалоацетат не способен проходить через митохондриальную мембрану и поступать в цитоплазму, где протекает большинство реакций глюконеогенеза. Поэтому, далее, оксалоацетат под действием митохондриального фермента – малатдегидрогеназы превращается в малат:

Оксалоацетат + НАДН + Н малат + НАД

Образовавшийся малат затем легко с помощью специальных переносчиков проходит митохондриальную мембрану и поступает в цитозоль. В цитозоле малат вновь превращается в оксалоацетат под действием цитоплазматического НАД-зависимого фермента – малатдегидрогеназы. Далее, оксалоацетат превращается в фосфоенолпируват с помощью фермента – фосфоенолпируваткарбоксилазы. Реакция протекает с участием ГТФ и ионов магния:

Оксалоацетат + ГТФ фосфоенолпируват + ГДФ + СО₂.

Далее следуют обратимые реакции свойственные как гликолизу, так и глюконеогенезу, в ходе которых образуется фруктозо-1,6-дифосфат.

Вторым обходным путем в глюконеогенезе является превращение фруктозо-1,6-дифосфата во фруктозо-6-фосфат. Эта реакция в процессе глюконеогенеза идет необратимо в сторону образования фруктозо-6-фосфата. Катализирует процесс регуляторный фермент глюконеогенеза – фруктозо-1,6-бисфосфатаза.

Фруктозо-1,6-дифосфат фруктозо-6-фосфат + Фн

Положительным модулятором для фруктозо-1,6-бисфосфатазы является АТФ. Фермент существенно ингибируется АМФ и фруктозо-2,6-дифосфатом – аллостерическим модулятором, специально синтезирующимся в клетке для регуляции метаболических путей глюкозы. Образовавшийся фруктозо-6-фосфат в ходе дальнейшей обратимой реакции превращается в глюкозо-6-фосфат. Далее выполняется третий обходной путь глюконеогенеза – путь получения свободной глюкозы. Процесс дефосфорилирования осуществляется при участии фермента – глюкозо-6-фосфатазы, катализирующего необратимую реакцию:

Глюкозо-6-фосфат глюкоза + Фн

Образовавшаяся свободная глюкоза затем проходит клеточную мембрану и поступает в кровь.

Глюкозо-6-фосфатаза отсутствует в ткани мозга и мышц. Следовательно, эти ткани могут только потреблять глюкозу, но не поставлять последнюю в кровь. Следует отметить, что глюконеогенез как любой процесс биосинтеза требует затраты энергии:

2ПВК + 4АТФ + 2ГТФ + 2НАДН+Н + 4 Н₂О глюкоза + 2НАД +

+ 4АТФ + 2 ГДФ + Фн.

Регуляция глюконеогенеза может осуществляться путем индукции или репрессии синтеза регуляторных ферментов. Глюкокортикоиды – гормоны коры надпочечников усиливают биосинтез регуляторных ферментов глюконеогенеза. Кроме того, одномоментно эти гормоны останавливают или притормаживают биосинтез большинства белков организма человека, усиливают процессы образования заменимых аминокислот (субстратов для биосинтеза глюкозы). При длительном голодании гормон глюкагон – усиливает индукцию ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы опосредованно, фосфорилируя транскрипционные факторы и, соответственно, влияя на их активность.

Активность глюконеогенеза зависит от энергонасыщенности клеток. Высокое содержание АТФ активирует глюконеогенез, низкое ингибирует. Глюконеогенез регулируется также и по аллостерическому механизму. Мощным аллостерическим модулятором является фруктозо-2,6-дифосфат – вещество, которое синтезируется в клетке для регуляции глюконеогенеза и гликолиза. Эти два противоположно направленных процесса регулируются реципрокно. Синтез фруктозо-2,6-дифосфата в клетках печени осуществляется при помощи бифункционального фермента. Этот фермент имеет 2 активных центра: первый – обладает активностью фосфофруктокиназы-2 – катализирует образование из фруктозо-6-фосфата – фруктозо-2,6-дифосфата, второй катализирует распад последнего до фруктозо-6-фосфата.

Бифункциональный фермент является регуляторным ферментом. Активность его регулируется по аллостерическому механизму, а также путем ковалентной модификации. Аллостерическими модуляторами являются: фруктозо-6-фосфат и фосфоенолпируват. Фруктозо-6-фосфат активирует фосфофруктокиназную активность одномоментно ингибируя активность фруктозо-2,6-бифосфатазы.

Фосфоенолпируват активирует фруктозо-2,6-бифосфатазную активность бифункционального фермента одномоментно ингибируя процесс образования фруктозо-2,6-дифосфата.

Процесс одномоментного фосфорилирования двух активных центров бифункционального фермента приводит к усилению фруктозо-2,6-бисфосфатазной активности и снижению активности фосфофруктокиназы-2.

Аллостерический модулятор фруктозо-2,6-дифосфат активирует гликолиз (влияя на активность ФФК-1) и ингибирует глюконеогенез. Изменяя количество этого модулятора можно влиять на активность как глюконеогенеза, так и гликолиза.