Лікування класичної ГЦУ

Рис. 5. Дефіцит CBS: схема лікування і моніторингу

Отриманий нами досвід свідчить про те, що в практичній діяльності лікаря-генетика в площину обстеження частіше потрапляють пацієнти – носії мутацій поліморфних генів фолатного циклу ніж хворі на класичну ГЦУ, тобто, переважають гени схильності (поліморфні гени) у виникненні поліорганих порушень із різними клінічними проявами. Наведені нижче спостереження можуть бути слушною ілюстрацією цього факту.

Таблиця 12

Пробанд К., 60 років, MNGIE-синдром

Компаунд htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 G MTRR

Діагноз при направленні	Хронічний панкреатит
Специфічні ознаки	Втрата у вазі – на 7 кг в перебігу 1 року Метаболічні кризи Енцефалопатія
Родовід	Гіпертонічна хвороба Ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарду Онкологічні захворювання (рак шлунку, рак кишечника)
Результати ендоскопії ШКТ	Помірно виражений дистальний езофагіт. Ерозійний гастрит. Дуоденіт. Коліт. Внутрішній геморой
Абдомінальная ехографія	Периваскулярна інфільтрація в печінці. Аномальний хід судини в області тіла підшлункової залози. Ознаки панкреатиту. Непрямі ознаки гастриту. В нирках – венозне повнокрів'я синуса зліва. Сечокам'яна хвороба.
Результати молекулярної діагностики	Поліморфні варіанти 677 C/T MTHFR в гетерозиготному стані і 66G MTRR в гомозиготному стані
Остаточний діагноз	Порушення фолатного циклу. MNGIE-синдром. Ендотеліальна дисфункція

Рис. 6. Бронхоскопічна картина ендотеліальної дисфункції

В даному випадку (табл. 12, рис. 6) ми бачимо асоціацію мітохондріальної хвороби – нейро-кишково-шлункової енцефалопатії, ендотеліальної дисфункції на тлі дефіциту ферментів фолатного циклу, пов’язаного із генетичним компаундом двох поліморфних варіантів генів ферментів MTHFR та MTRR. Лікувальна стратегія в таких випадках стає ефективною тільки при умові патогенетичної терапії.

Таблиця 13

Пробанд К., 6 років, MNGIE-синдром

Компаунд htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 G MTRR

Діагноз при направленні	Синдром хронічної кишкової псевдообструкції. Хвороба Пірсона? Кахексія, синдром мальабсорбції (вторинний)
Специфічні ознаки	Маніфестація захворювання після вакцинації АКДС. Затримка психомоторного розвитку. Хронічна діарея. Неспецифічний коліт язви. Вторинний імунодефіцит
Родовід	Гіпертонічна хвороба Ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарду Онкологічні захворювання (рак шлунку, рак кишечника)
Біопсія товстої кишки	Ділянки слизистої товстого кишечника з незначним набряком і ослизненням залоз з осередковими лімфоїдними скупченнями. В окремих ділянках визначається м'язова пластинка слизистої. Нервові ганглії в досліджуваних ділянках не виявлені
Абдомінальная ехографія	Виражена перистальтика, розширення петель кишечника. Периваскулярна інфільтрація в печінці. Помірно виражений холестаз. Диспластичні, метаболічні зміни в нирках.
Результати молекулярної діагностики	Поліморфні варіанти 677 C/T MTHFR в гетерозиготному стані і 66 G MTRR в гомозиготному стані
Остаточний діагноз	Порушення фолатного циклу. MNGIE-синдром

Рис. 7. Фенотип хворого

Наведене клінічне спостереження (табл. 13, рис. 7) має схожі клінічну, біохімічну та молекулярну характеристику та діагноз і відрізняється лише віком маніфестації.

В обох випадках слід вважати причиною захворювання змінений епігенетичний статус – порушення метилювання ядерної ДНК, яке асоціюється з точковими мутаціями в мітохондріальній ДНК.

Одним із проявів клінічно значущої дії мутацій поліморфних генів фолатного циклу є порушення репродуктивної функції сім’ї. Наведене спостереження яскраво це ілюструє.

Пробанд Б., 31 рік направлена в ХСМГЦ для преконцепційної профілактики у зв'язку з обтяженим акушерським анамнезом (табл. 14).

Таблиця 14

Компаунд htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 G MTRR

Анамнез	В терміні 28 тижнів вагітності передчасні пологи двійнятами чоловічої статі (вага дітей 920 г і 970 г); 1-а дитина померла на 4-у добу, 2-а – на 44-у добу
Протокол патолого-анатомічного дослідження	Locus morbi укладений в печінці, гістологічне дослідження якої показує пренатальну маніфестацію тромбофілії і нагадує за характером змін фатальну церебральну оклюзію, пов'язану з порушенням фолатного циклу
Фенотип	Надмірна вага, ознаки мезодермальної дисплазії у подружжя
Родовід	З боку дружини – серцево-судинна, онкопатологія; з боку чоловіка – ендотеліальна дисфункція (аденоїди, хронічні фронтит та гайморит)
Абдомінальна ехографія	Пробанд: помірні дифузні зміни в печінці; ознаки хронічного безкам’яного холециститу, панкреатопатії; метаболічні зміни в нирках. Чоловік: помірна гепатомегалія; ознаки жирового гепатоза, хронічного панкреатиту; метаболічні зміни в нирках, ознаки сечокам'яної хвороби.
Результати молекулярної діагности	Пробанд - htzg 677 C/T MTHFR, hmzg 66 G MTRR; Чоловік - htzg 66 A/G MTRR
Остаточний діагноз	Порушення фолатного циклу, порушення обміну жирних кислот
Терапія	Корекція харчування, фолієва кислота, вітамін В12, бетаїн під контролем рівня гомоцистеїна, АК

В даному спостережені (табл. 14) синергічна дія двох мутацій поліморфних генів (в гетеро- та гомозиготному стані) сполучена із порушенням обміну жирних кислот, що призвело до репродуктивних втрат. Фатальна церебральна оклюзія є рідкою патологією, пов’язаною із порушенням обміну метіоніну. Встановлення діагнозу і адекватна терапія, преконцепційна профілактика, адекватне пренатальне спостереження дали можливість народити здорову дитину.

Таблиця 15

Недостатність MTHFR С677Т (htzg) і MTHFR А1298G (htzg)

Діагноз: Хронічний енцефаліт (герпетичний і цитомегаловірусний). Епілепсія, геміпарез, затримка мовного розвитку

Система	Симптоми/маркери	Дитячий вік (13 років)
Специфічні клінічні симптоми	Інфантильна епілептична енцефалопатія Прогресуюча розумова ретардація Неврологічні і психічні розлади Остеопороз	В родоводі: шизофренія, інсульти, інфаркти, тромбоемболія легеневої артерії
Спеціальні лабораторні обстеження	Гомоцистеїн в сечі Метілмалонова кислота в сечі Метіонін в плазмі крові Гомоцист(е)їн в плазмі крові
Звичайні лабораторні обстеження	Макроцитарна анемія Гіперсегменто-ядерні гранулоцити Тромбоцитопенія
ЦНС	Множинні судинні вогнища Гіпотрофія мозолястого тіла Зовнішня і помірна внутрішня гідроцефалія Кіста лобової частки мозку Розумова відсталість Приступи М'язова спастичність Порушення ходьби Порушення мови Психоз
Очі	Екзодевіація з вертикальним компонентом

Рис. 8. Фенотип хворої

Наведене спостереження (табл. 15, рис. 8) є яскравим свідченням важливості своєчасної диференційної діагностики остеопорозу. Дитина спрямована в ХСМГЦ з діагнозом ДЦП, помірною розумовою ретардацію, з утратою рухливості повернулась до комфортного життя після проведення патогенетичної терапії на протязі двох місяців. Всі показники поліорганної патології мають позитивну зміну і підкреслюють високу ефективність кофакторної терапії на тлі адекватного харчування і раціонального способу життя, які створюють умови для розвитку «у згоді із своїми генами».