Атеросклероз. Современные представления о патогенезе. Факторы риска

Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холесте­рина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами уда­ления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоро­вых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соот­ношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холес­терина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу.

Полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов- дислипопротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является хо­лестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП.

Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полине­насыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают кон­центрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А₂ и аг­регацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.

Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выве­дения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномаль­ных модифицированных липопротеинов.

В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эн­дотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепто­ров ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (хо­лестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов). Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП.

Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитоз- ных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндо- сомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГГи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина).

Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарил- коэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифици- руется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи ме­ханизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестери­на. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза.

Нарушение обмена холестерина происходит:

1. при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфи­ческий эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип ги- перлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;

2. при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насы­щенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипоп- ротеинемии);

3. при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эн­дотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетка­ми липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, обра­зованию здесь атеросклеротической бляшки;

4. при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повыше­ние концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает со­кращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и на­копление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП;

5. при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме корре­лирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к форми­рованию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточ­ный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превра­щение в пенистые клетки;

6. при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхнос­тью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, за­хватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспорти­руется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по гра­диенту концентрации, атакже доставляют через рецепторы в под­кожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холесте­рина;

7. при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наслед­ственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП;

8. при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, фер­ментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (нас­ледственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изме­няется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.