Патогенез опухолей ( механизмы канцерогенеза)

Канцерогенез - длительный процесс накопления генетиче­ских повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) мо­жет длиться до 10—20 лет. Возникновение опухоли - это мно­гостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

I этап - инициация (трансформация) — приобретение ис­ходной нормальной клеткой способности беспредельно раз­множаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опу­холевую (трансформация, или инициация) является результа­том стойких изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие это­го клетка становится инициированной (потенциально способ­ной к неограниченному размножению), но требующей для про­явления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нор­мальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее — для каж­дого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нор­мальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках кле­точный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется кле­точным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Вы­деляют 4 основных механизма активации протоонкогенов:

1. Включение (вставка) промотора. Промотор — это уча­сток ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, иниции­руя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего дей­ствия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промо­торов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии опре­деленных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие ге­ны», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки ге­нома клеток.

2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) про­тоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активнос­тью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что пере­мещение протоонкогена в локус с функционирующим промо­тором превращает его в клеточный онкоген.

4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хо­тя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровож­дается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные кле­точные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем на­чинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:

а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигна­лы к делению клеток;

б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибито­рам роста;

в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухоле­вые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в из­вестной степени отвечает на вопрос, каким образом опухоле­вая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осу­ществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка — инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка — репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка — репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора кле­точного деления, и деление клеток прекращается. В свою оче­редь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессо­ра II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора кле­точного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.

Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечи­вает ей автономность и определенную интенсивность клеточ­ного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регу­лирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиа­ции или химических канцерогенов) белок репрессор I не син­тезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления — в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых кле­ток. Это так называемый мутационный канцерогенез.

Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, мо­гут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с ге­ном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициа­тор клеточного деления может выключить только ген-репрес­сор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II — в итоге будет происходить безудерж­ное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез назы­вается эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

II этап — промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оста­ваться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздей­ствие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию он­когенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополни­тельные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы - множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловлива­ет высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует - мутационному процессу.

III этап - опухолевая прогрессия, или стойкие качествен­ные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, воз­никающие по мере ее роста. Опухолевая прогрес­сия — это не просто увеличение опухоли в размерах, это каче­ственное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществ­ляется посредством отбора клеточных популяций с их непре­рывным развитием в направлении все большей автономии, де­структивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющим­ся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нель­зя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» при­знаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промо­ции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: сни­жение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.