Проблемы новых и возникающих вирусных инфекций

Вирусы – структуры, занимающие пограничное положение между живой и неживой материей. Вирус (от лат. virus – яд) – микроскопическая частица, способная инфицировать клетки живых организмов [28]. Вирусы являются облигатными генетическими паразитами – они не способны размножаться вне клетки и без использования ее генетической системы. В настоящее время известны вирусы, размножающиеся в клетках растений, животных, грибов и бактерий (последних обычно называют бактериофагами). Вирусы являются бесклеточными образованиями и представляют собой молекулы нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), заключенные в защитную белковую оболочку (капсид). Наличие капсида отличает вирусы от других инфекционных агентов, вироидов. Капсид построен из капсомеров – белковых комплексов, состоящих в свою очередь из протомеров. Нуклеиновая кислота в комплексе с белками обозначается термином нуклеокапсид. Некоторые вирусы имеют также внешнюю липидную оболочку. Размеры различных вирусов колеблются от 20 (пикорнавирусы) до 500 (мимивирусы) и более нанометров. Вирионы часто имеют правильную геометрическую форму (икосаэдр, цилиндр). Такая структура капсида предусматривает идентичность связей между составляющими её белками, и, следовательно, может быть построена из стандартных белков одного или нескольких видов, что позволяет вирусу экономить место в геноме. Вирусы содержат только один тип нуклеиновой кислоты: либо ДНК, либо РНК. Одно время к вирусам также ошибочно относили прионы, однако впоследствии оказалось, что это особые белки, не содержащие нуклеиновых кислот.

Условно процесс вирусного инфицирования в масштабах одной клетки можно разбить на несколько взаимоперекрывающихся этапов:

· Присоединение к клеточной мембране – так называемая адсорбция.

· Проникновение в клетку.

· Перепрограммирование клетки.

· Персистенция – некоторые вирусы могут переходить в латентное состояние и существовать в клетке.

· Создание новых вирусных компонентов.

· Созревание вирионов и выход из клетки. При этом активно размножающийся вирус не всегда убивает клетку-хозяина.

Форма представления генетической информации лежит в основе современной классификации вирусов. В настоящее время вирусы разделяют на следующие сборные группы:

· Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и не имеющие РНК-стадии (например, герпесвирусы, поксвирусы, мимивирус).

· Вирусы, содержащие двуцепочечную РНК (например, ротавирусы).

· Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу ДНК (например, парвовирусы).

· Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности (например, пикорнавирусы, флавивирусы).

· Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК негативной или двойной полярности (например, ортомиксовирусы, филовирусы).

· Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК, ретровирусы (например, ВИЧ).

· Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК, ретроидные вирусы (например, вирус гепатита B).

· Вироид-подобные вирусы, названные в честь первого открытого представителя, вируса гепатита Дельта – дельтавирусы.

Аналогия между биологическими и компьютерными вирусами. Следуя многоотраслевой энциклопедии Википедия [29], компьютерные вирусы – это разновидность вредоносных программ, отличительной особенностью которых является способность к размножению (саморепликации). В дополнение к этому они могут повреждать или полностью уничтожать данные, подконтрольные пользователю, от имени которого была запущена зараженная программа.

Иногда к компьютерным вирусам причисляют все вредоносные программы, такие как троянские кони, программы-шпионы. Троянский конь (иначе – троянская программа троян, троянец) является разновидностью вредоносных программ, которая не имеет средств для самораспространения. Она подбрасывается для выполнения на компьютере-жертве, причем ее основная функция невидима пользователю. Функция, видимая пользователю, может выполняться или только имитироваться. Троянская программа может быть предназначена для нанесения вреда пользователю или для несанкционированного использования его компьютера другим лицом (то есть фактически превращающая компьютер в «зомби») с целью выполнения всевозможных задач, включая нанесение вреда третьим лицам.

В настоящее время не существует единой системы классификации и именования вирусов. Не вдаваясь в подробности программирования, отметим, что принято разделять вирусы по:

· поражаемым объектам (файловые вирусы, загрузочные вирусы, скриптовые вирусы, сетевые черви);

· поражаемым операционным системам и платформам (DOS, Microsoft Windows, Unix, GNU/Linux, Java и другие);

· технологиям используемым вирусом (полиморфные вирусы, стелс-вирусы);

· языку на котором написан вирус (ассемблер, высокоуровневый язык программирования, скриптовый язык и др.).

Файловые черви (worms) не связывают свое присутствие с каким-либо выполняемым файлом. При размножении они всего лишь копируют свой код в какие-либо каталоги дисков в надежде, что эти новые копии будут когда-либо запущены пользователем. Иногда эти вирусы дают своим копиям «специальные» имена, чтобы подтолкнуть пользователя на запуск своей копии – например, INSTALL.EXE или WINSTART.BAT. В отличие от файловых червей сетевой червь является самостоятельной программой, использующей сетевые протоколы и распространяющейся в локальных и глобальных компьютерных сетях.

До недавнего времени считалось, что будучи программой вирус может заразить только программу – любое изменение непрограммы является не заражением, а просто повреждением данных. Подразумевалось, что как информация, не использующаяся процессором в качестве инструкций, такие копии вируса не получают управления. Однако появились вирусы, использующие уязвимости в популярном программном обеспечении (например, Adobe Photoshop, Internet Explorer, Outlook), в общем случае обрабатывающем данные. Вирусы стали распространяться посредством внедрения в последовательности данных (например, картинки, тексты, и т.д.) специального кода, использующего уязвимости программного обеспечения.

Вот некоторые вехи истории компьютерных вирусов. В мае 1970 г. в журнале "Venture" опубликован фантастический рассказ Грегори Бенфорда (Gregory Benford) «Человек в шрамах» (“The Scarred Man”), в котором имеется одно из первых описаний вирусных и антивирусных программ с названиями VIRUS и VACCINE. В 1972 г. опубликован фантастический роман Дэвида Герролда (David Gerrold)«Когда Харли был год» («When H.A.R.L.I.E. Was One»), в котором описаны червеподобные программы. В 1970–1980-е гг. начинается шествие компьютерных вирусов по ЭВМ и сетям, но наиболее серьезной эта проблема стала с появлением и широким распространением персональных ЭВМ. В 1989 г. широкую известность получили вирусы DATACRIME, которые начиная с 12 октября разрушали файловую систему, а до этой даты просто размножались. Эта серия компьютерных вирусов начала распространяться в Нидерландах, США и Японии в начале 1989 г. и к сентябрю поразила около 100 тысяч ПЭВМ только в Нидерландах (что составило около 10 % от их общего количества в стране). В том же 1989 г. появился первый «троянский конь» AIDS. Вирус делал недоступной всю информацию на жестком диске и высвечивал на экране лишь одну надпись: «Пришлите чек на $189 на такой-то адрес». Автор программы был арестован в момент обналичивания чека и осужден за вымогательство. Также был создан первый вирус, противодействующий антивирусному программному обеспечению – The Dark Avenger. Он заражал новые файлы, пока антивирусная программа проверяла жесткий диск компьютера. Это был своеобразный компьютерный аналог ВИЧ. В 1992 г. волну публикаций в западных СМИ вызвал вирус Michelangelo. Ожидалось, что вирус 6 марта, в день рождения Микеланджело, повредит информацию на миллионах компьютеров, но последствия его активации оказались минимальными. В июне 1998 г. началась эпидемия вируса Win95.CIH, также известного как Чернобыль, ставшая самой разрушительной за все предшествующие годы. Вирус уничтожал информацию на дисках и перезаписывал Flash BIOS, что в некоторых случаях заставляло пользователей заменять микросхему памяти или даже материнскую плату. В мае 2000 г. появился червь «I love you», один из самых вредоносных за всю историю. По некоторым оценкам, он обошелся пользователям персональных ЭВМ по всему миру больше чем в 10 млрд долл. США. Подробную популярную историю создания и распространения вирусов можно найти на сайте [29].

Как видим, компьютерные вирусы схожи с природными не только по названию, но и по образу действия. Они подобны биологическим вирусам, среди которых существуют и патогенные, смертельные для клетки-хозяина, и латентные, не сразу убивающие ее. Такие «умеренные» компьютерные вирусы могут не только уничтожать содержимое жестких дисков зараженного компьютера, но способны, перехватывая управление, посылать информацию о содержимом жестких дисков «жертвы», либо рассылают свои копии с помощью почтовых систем (в этом они также похожи на биологические вирусы, часть которых использует подчиненные им клетки как «фабрики» по производству новых вирусных частиц). Сравнить определения разных видов вирусов, природных и компьютерных можно на сайте Глоссарий.Ру [30]. Можно сказать, что программисты скопировали у вирусов принципы информационного порабощения клетки-жертвы и перенесли их на компьютерные информационные системы. Точно так же в свое время математики и кибернетики использовали аналоги с живой природой и создали такие направления информатики, как генетические алгоритмы и эволюционные вычисления.

Новые вирусы: ВИЧ, гепатита С, гепатита GB, герпесвирусы 6, 7, 8, атипичной пневмонии, их характеристика и вызываемые ими заболевания. В результате объединения усилий мирового сообщества под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в период с 1958 по 1977 год удалось ликвидировать одно из наиболее опасных инфекционных заболеваний человека – оспу. Ареал распространения других инфекций в мировой медицине также удалось существенно сузить. Это привело многих к уверенности, что инфекционные заболевания больше не представляют серьезной опасности для цивилизованного мира. Однако дальнейшие события показали, что эта уверенность была преждевременна. Как обычно бывает, совершенно неожиданно на человечество обрушилась эпидемия так называемого синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Причина и пути передачи СПИДа сначала были неясны. Однако уже в 1983 г. усилиями двух лабораторий в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло (англ. Robert C. Gallo) и Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье (фр. Luc Montagnier) удалось открыть возбудителя СПИДа. Им оказался ретровирус, получивший название вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [31].

Стало ясно, что ВИЧ-инфекция служит причиной прогрессирующего нарушения функций иммунной системы человека, а СПИД лишь одно из проявлений этого процесса, притом самое позднее.

Вирус иммунодефицита человека относится к ретровирусам, и для него характерны все особенности жизненного цикла вирусов данного семейства. Геном ВИЧ представлен одноцепочечной молекулой РНК. В инфицированной клетке с помощью вирусного фермента – обратной транскриптазы (ревертазы) – на матрице вирусной РНК синтезируется двухцепочечная молекула ДНК, которая затем встраивается в какой-либо участок одной из хромосом клетки-хозяина. Интегрированная ДНК-копия ретровирусного генома называется провирус. В таком состоянии ретровирус может долгое время сосуществовать с инфицированным организмом, никак себя не проявляя. Однако, получив определенные молекулярные сигналы, с провирусной ДНК инициируется транскрипция вирусной РНК, а с нее – синтез вирусных белков. Затем следуют сборка многочисленных вирусных частиц и выход их из клетки, приводящий в итоге к гибели зараженных клеток. Отличительным свойством ВИЧ является то, что он адсорбируется на поверхности только тех клеток, которые содержат мембранный белок, называемый антигеном CD4. Такой поверхностный антиген в основном содержат T4-лимфоциты, являющиеся T-хелперами/индукторами (хелпер от англ. helper – помощник) и играющие важнейшую роль в координации работы всей иммунной системы человека. Уничтожение вирусом лимфоцитов этого типа и обусловливает иммуносупрессорное действие ВИЧ [32].

До недавнего времени считалось, что вирусы ОРЗ, гепатита C и ВИЧ относятся к разным группам. В 2002 г. по многим сайтам в Интеренете прошло сообщение, согласно которому Пол Элквист и его коллеги из Университета Висконсин-Мэдисон в результате детального исследования этих вирусов пришли к выводу, что все они произошли от одного предка [33].

О родстве патогенов свидетельствуют cходство в строении белковых оболочек вирусных частиц. К тому же, что у всех этих вирусов аналогичный механизм репликации - то есть копирования новых частиц. Выявление общих черт наиболее распространенных в мире вирусов может привести к созданию высокоэффективных лекарственных препаратов нового поколения.

Тестирование ВИЧ-инфекции. Большинство вирусных инфекций (например, грипп, ветряная оспа) развиваются быстро, и врач их идентифицирует прежде всего по клиническим проявлениям у больного. В случае ВИЧ-инфекции такой подход неприменим, так как ее внешние проявления могут наблюдаться лишь спустя месяцы и годы после заражения. Поэтому всеобщее распространение получил метод обнаружения в крови человека антител к вирионным белкам ВИЧ. Первые варианты такого метода - метода иммуноферментного анализа (ИФА) были разработаны уже в 1984 г.

Метод ИФА используют для массовых обследований. В случае положительного результата обязательно выполняют дополнительные анализы методически независимыми способами, обеспечивающие достоверность результатов. В частности, для выявления провирусной ДНК в клетках крови используется более чувствительный метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Стадии развития ВИЧ-инфекции. Разработка методов тестирования и многолетние наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами позволили подробно изучить стадии развития данной инфекции. Согласно принятой классификации, заболевание в своем развитии проходит шесть стадий [34].

• Первая стадия протекает, как правило, бессимптомно и длится 6-12 месяцев после заражения. В это время происходит размножение ВИЧ, которое затем затухает. Содержание T4-лимфоцитов в крови при этом обычно близко к норме (около 800 клеток в 1 мл).

• Вторая, самая протяженная по времени стадия (обычно 3-5 лет) характеризуется развитием хронической лимфо-аденопатии (увеличением лимфатических узлов) и постепенным снижением содержания T4-лимфоцитов в крови. Самочувствие больного на этой стадии все еще хорошее.

• Снижение титра (концентрации) T4-лимфоцитов ниже 400 клеток/мл знаменует наступление третьей стадии, которая характеризуется скрытым (субклиническим) нарушением иммунной системы.

• Четвертая стадия ВИЧ-инфекции по внешним проявлениям не отличается от предыдущей стадии, но для нее характерны более глубокие изменения в иммунной системе, которые выявляются лишь дополнительными анализами.

• На пятой стадии иммунная система больного угнетается настолько, что появляется клиническое проявление в виде грибкового поражения слизистых полости рта, называемого молочницей. К началу этой стадии концентрация T4-лимфоцитов в крови обычно становится менее 200 клеток/мл. Кроме молочницы на этой стадии часто развиваются стойкие вирусные и/или грибковые заболевания кожи и слизистых (например, хроническая инфекция вирусом простого герпеса).

• Через 1-2 года после начала пятой стадии у больного развиваются так называемые хронические оппортунистические инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, что свидетельствует о глубоких нарушениях иммунной системы. Часто такой инфекцией является тяжелая пневмония, вызываемая простейшими Pneumocystis carinii (пневмоцистоз). Такие осложнения свидетельствуют о переходе ВИЧ-инфекции в последнюю шестую стадию, которая и называется СПИД. Содержание T4-лимфоцитов при этом обычно ниже 100 клеток/мл (у здорового человека – не менее 800 клеток/мл). Данная стадия длится, как правило, не более двух лет и завершается смертью больного.

В Африке катастрофа развивается уже сегодня, захватив заболеванием до 30% населения некоторых стран. Официальная мировая статистика свидетельствует, что к концу 2002 г. от СПИДа уже умерли около 25 миллионов человек, и около 42 миллионов инфицированы. Россия, Украина и Беларусь при этом входят в число лидеров по темпам нарастания заболеваемости. В России, начиная с 1996 г., даже официальные данные регистрируют ежегодное увеличение количества больных в 2-3 раза. К концу 2006 г. в Российской Федерации было официально зарегистрировано около 370 тыс. ВИЧ-инфицированных. Однако реальное число носителей инфекции, по оценке на конец 2005 г., составляет ~940 тыс. (от 560 тыс. до 1,6 млн. человек). Около 60 % случаев ВИЧ-инфицирования среди россиян приходится на 11 из 86 российских регионов (Иркутская, Саратовская, Калининградская, Ленинградская, Московская, Оренбургская, Самарская, Свердловская и Ульяновская области, Санкт-Петербург и Ханты-Мансийский автономный округ).

Гепатит С [35]. Слово "гепатит" происходит от греческого слова hepar, hepatos, которое в переводе означает "печень", а собственно термин "гепатит" обозначает название совокупности симптомов болезни – воспаления печени. Симптомы этой болезни известны с давних времен, но причины ее стали проясняться только в 1963 г., когда впервые была доказана инфекционная природа одного из видов гепатита – гепатита В. Об опасности этого заболевания для человека говорит тот факт, что почти половину пациентов инфекционных клиник в нашей стране в настоящее время составляют больные гепатитами, а вторым по важности фактором канцерогенеза (то есть способствующим возникновению рака фактором) после табакокурения является перенесение инфекции вирусом гепатита В.

Все вирусные гепатиты по способу их передачи от человека к человеку можно разделить на две группы:

• передающиеся фекально-оральным путем (то есть через загрязненные уже зараженным человеком воду, продукты питания, реже предметы личного обихода) вирусы гепатитов А, Е и F. Поскольку эти вирусы более стойки при температурах около 30°C, то они широко распространены в жарких странах;

• передающиеся парентеральным (в том числе половым) или инъекционным путем, то есть при пользовании без необходимой тщательной стерилизации многоразовыми шприцами и мединструментами, при многократных инъекциях крови и препаратов, полученных из донорской крови, половым путем и т.д. Сюда относятся гепатиты B, C и G.

Со времени открытия вирусной природы гепатитов и обнаружения вирусов гепатитов А и В выяснилось, что лишь немногим более половины случаев гепатитов обусловлены инфицированием именно этими возбудителями и что, по всей вероятности, существуют и другие вирусы, вызывающие гепатиты у людей. Со временем даже возник термин – гепатит "ни-А, ни-В". Лишь в конце 1980-х гг. был обнаружен новый вирус, вызывающий заболевание печени, его назвали вирусом гепатита С (ВГС). В настоящее время установлено, что до 40% случаев посттрансфузионных гепатитов (то есть гепатитов, возникающих после применения для лечения человека препаратов из донорской крови) вызывается этим вирусом. В мире около 3% населения являются хроническими носителями ВГС.

В настоящее время ВГС относят к семейству флавивирусов. Размер его вириона составляет 38–50 нм. Устройство генетического материала ВГС подобно геномам пести- и флавивирусов, типичными представителями которых являются вирусы желтой лихорадки и клещевого энцефалита.

Рис. 4.11. Строение геномной РНК ВГС (по [36] на сайте Гепатит С).

Геном ВГС представлен на рис. 4.11 одноцепочечной линейной РНК, содержащей около 9500 нуклеотидов и имеющей положительную полярность. Он имеет единственную открытую рамку трансляции ОРТ, кодирующую 3008–3037 аминокислот и состоит из структурного домена, кодирующего белковые компоненты вириона, и неструктурного домена, кодирующего белки, не обнаруженные в вирионе, но принимающие участие в вирусной репликации. Оба нетранслируемых концевых участка генома ВГС, 5'-конец и 3'-конец, варьируют по длине и не имеют кодирующих функций, однако формируют определенные вторичные структуры, необходимые для выполнения регуляторных функций.

Core-белок, расположенный на N-конце полипротеина-предшественника, формирует вирусный нуклеокапсид, создающий защитную оболочку для вирусного генома во внеклеточной фазе репликационного цикла. Два структурных вирусных гликопротеина Е1 и Е2 процессируются из вирусного полипротеина под действием сигнальной пептидазы клетки-хозяина. Продукты неструктурного домена вирусного генома NS2, NS4 и NS5 менее изучены. Белок, кодируемый NS2 участком генома, представляет собой трансмембранный белок с аутокаталитической активностью, осуществляющий расщепление полипротеина в NS2/NS3 участке. Продукт NS3 участка генома, наиболее изученный из неструктурных белков ВГС, – это белок, который содержит два различных домена с отдельными функциями. N-концевая часть представляет собой сериновую протеазу, ответственную за процессинг С-концевой части полипротеина-предшественника. С-концевая часть NS3 выполняет функции РНК-геликазы. Продукты генов NS4 и NS5 процессируются в два протеина каждый. Предполагается, что два белка, кодируемые последовательностью NS4 и обозначаемые NS4A и NS4B, имеют некоторые существенные функции в регуляции процессинга полипротеина-предшественника. Два продукта гена NS5 известны как NS5A и NS5B. Функции NS5A еще не выяснены, хотя появились данные, подтверждающие его роль как активатора транскрипции некоторых генов, и белка, определяющего устойчивость ВГС к интерферону. NS5B – это высококонсервативный мембраносвязанный фосфопротеин, который является РНК-зависимой РНК-полимеразой.

Гепатит GB. Вирус гепатита GB был идентифицирован в начале 1990-х гг. благодаря появлению новых молекулярных медов поиска неизвестных возбудителей. Исследование сывороток крови обезьян, зараженных материалом, полученным от больных гепатитом "ни-А, ни-В", позволил выявить три вируса, обозначенных как гепатиты GB-A, GB-B и GB-C. Все разновидности относятся, как и вирус гепатита С, к семейству флавивирусов, передаются от человека к человеку так же, как и он. Эти вирусы, по-видимому, являются причиной до 5% всех перентеральных гепатитов у людей. В дальнейшем, американскими исследователями был обнаружен вирус, обозначенный как вирус гепатита G, РНК которого была на 90% подобна РНК агента GB-C. В отличие от гепатита С, гепатит G можно моделировать на нечеловекообразных обезьянах, что значительно удешевляет проведение работ, прежде всего, при разработке вакцины против гепатита С.

Герпесвирусы 6, 7, 8. Герпетическая инфекция (син.: простой герпес) – собирательное название для инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2). Термин «герпес» (от греческого herpes – ползучий) был использован Геродотом в 100 г. до н.э. для описания волдырей, сопровождающихся лихорадкой [37].

Вирусы, относящиеся к семейству герпесвирусов, очень широко распространены в природе [38]. Они могут вызывать заболевания различных видов диких и домашних животных (кошек, собак, лошадей, коров, кур, рыб и др.). В настоящее время известно более 100 герпесвирусов, 8 из них выделены от человека: вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (HSV-1, HSV-2), ветряной оспы - опоясывающий герпес, цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса человека 6, 7 и 8 типов (HHV-6, HHV-7, HHV-8).

К семейству Herpesviridae относятся три подсемейства: аlpha-Herpesviridae, beta-Herpesviridae, gamma-Herpesviridae.

Наиболее важным биологическим свойством герпесвирусов в патогенезе заболеваний является их способность к латентному существованию. Герпесвирусы способны пожизненно персистировать в организме человека и вызывать заболевания с многообразными клиническими проявлениями:

• острые и хронические рецидивирующие инфекции с поражением кожных покровов и слизистых оболочек, внутренних органов, центральной нервной системы;

• трансплацентарные инфекции с поражением плода;

• лимфопролиферативные заболевания.

Одной из самых распространенных вирусных инфекций человека является простой герпес (ВПГ), представляющий собой серьезную медико-социальную проблему. Около 90% людей на земном шаре инфицированы ВПГ и около 20% имеют какие-либо клинические проявления инфекции. Все герпесвирусы имеют выраженное иммуносупрессивное действие, подавляют клеточные и гуморальные реакции иммунитета. Наименее изучены клинические проявления инфекций, вызванных герпесвирусами 6, 7 и 8 типов, у детей [39].

HHV-6 - шестой член семейства герпесвирусов человека является причиной розеолы, имеет многообразные проявления у детей и взрослых. Хотя этот новый вирус был найден изначально в B-лимфоцитах иммуноскомпрометированных взрослых больных, впоследствии выяснилось, что он имеет первоначальное сродство к T-лимфоцитам, и его оригинальное название - человеческий В-лимфотропный вирус (HBLV) – было изменено на HHV-6.

HHV-6 входит в состав рода Roseolovirus, подсемейства beta-Herpesvirus. Подобно другим вирусам герпеса, HHV-6 обладает характерным электронно-плотным ядром и икосаэдральным капсидом, окруженным оболочкой и внешней мембраной, местом расположения важных гликопротеинов и протеинов мембраны. Главный компонент клеточного рецептора для HHV-6 – CD46, который присутствует на поверхности всех ядерных клеток и позволяет HHV-6 инфицировать широкий ряд клеток. Главная цель HHV-6 – это зрелая клетка CD4+, но вирус может инфицировать естественные киллеры (NK), гамма-дельта T-лимфоциты, моноциты, древоподобные клетки, астроциты и разнообразные линии T и B клеток, мегакариоцитов, ткань эпителия и др.

Серологические исследования HHV-6 показали повсеместность случаев HHV-6 инфекции, ее обнаруживали во всех странах, где проводили исследования. Инфицирование происходит обычно на первом или втором году жизни, и соответственно около 95% взрослых имеют антитела к HHV-6. В Соединенных Штатах Америки, Японии установлено, что приобретенная HHV-6 инфекция встречается преимущественно у младенцев 6-18 месяцев жизни. Почти все дети инфицируются в возрасте до трех лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь. Наиболее показательным является то, что инфекция HHV-6, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых.

HHV-7 - седьмой член семейства Herpesviridае - впервые идентифицирован в клетках от здорового взрослого человека в 1990 г. HHV-7 также входит в состав рода Roseolovirus, подсемейства beta-Herpesvirus, имеет морфологическое, антигенное и геномное сходство с HHV-6. Он имеет нуклеокапсид, содержащий ДНК, окруженный плотной оболочкой и липидным покрытием. HHV-7 прежде всего заражает CD4+ T-клетки, такие как мононуклеары пуповинной и периферической крови. В эпителиальных клетках слюнных желез он пролиферирует с выбросом вирусов. Другие ткани, такие как кожа, молочная железа, легкие, также могут содержать антиген HHV-7.

HHV-7 является распространенной инфекцией детского возраста, которая проявляется несколько позже, чем HHV-6, и в более широком возрастном диапазоне. Серологические исследования показали, что большинство индивидуумов в Соединенных Штатах инфицируются HHV-7 к 6-10-му году жизни. HHV-7 выделяется в слюне у 95% взрослых, что указывает на высокий уровень инфицированности населения и склонность HHV-7 к персистенции. HHV-7 наиболее вероятно передается через слюну, в которой вирус активно реплицируется.

HHV-8 имеет более давнюю историю. В 1872 г. венгр Мориц Капоши впервые описал агрессивную пигментированную идиопатическую саркому кожи. Эта опухоль сегодня хорошо известна как саркома Капоши. Ранее в США и странах Западной Европы она была редкой патологией, ее частота составляла менее 0,06 на 100 тыс. человек, пока не возникла эпидемия СПИДа. Спустя сто лет, в начале 1980-х гг., появились сообщения о высокой частоте саркомы Капоши у гомосексуальных мужчин, впоследствии этот показатель увеличился до 15-20% среди гомосексуальных ВИЧ-зараженных мужчин. В течение некоторого времени предполагалась вирусная этиология саркомы Капоши. Ассоциация с HHV-8 и саркомой Капоши не предполагалась, пока. в 1994 г. не открыли герпесвирус, связанный с саркомой Капоши (KSHV), который сейчас классифицирован как HHV-8 в пределах подгруппы герпесвирусов гамма-2, группы Rhadinovirus.

Выявлены вариации HHV-8 инфекции, связанные с географическими и социоэкономическими факторами. Сероэпидемиологические исследования показывали высокие уровни заболеваемости классической саркомой Капоши в странах Африки, особенно Центральной; низкие - в США, Японии и в некоторых северных европейских странах, средние - в большинстве средиземноморских стран. Основная группа риска в США - гомосексуальные мужчины, у которых серопозитивность составляет около 40%.

Передача HHV-8 происходит различными путями, но, вероятно, преобладает половой путь передачи, а также через слюну. Это подтверждается выявлением HHV-8 в сперме. Дополнительные пути заражения обусловлены присутствием ДНК вируса HHV-8 в слюне и лимфоцитах периферической крови. В Африке, где существует эндемическая форма саркомы Капоши, инфицирование HHV-8 происходит обычно в детстве, относительно высок уровень инфицирования в период становления сексуальной активности. Перинатальный путь передачи отмечен в странах Африки, на острове Сардиния.

Атипичная пневмония. Этот термин применяется для обозначения двух различных заболеваний [40]:

• В медицинской литературе под атипичной пневмонией традиционно понимается воспаление легких, вызванное микоплазмами, хламидиями или легионеллами и имеющее необычное для него клиническое течение.

• Новая болезнь, выявленная в ноябре 2002 г. в Китае, затем в Гонконге, получившая там эпидемическое распространение и зарегистрированная к маю 2003 г. в 30 других странах: число заболевших превысило 7 тыс. чел., умерло - св. 500. Под названием атипичная пневмония болезнь фигурирует в средствах массовой информации; в медицинской литературе, по предложению ВОЗ, применяется термин "тяжелый острый респираторный синдром", или САРС (SARS - severe acute respiratory syndrom).

Возбудитель САРС - неизвестная ранее разновидность коронавируса (названного так в связи с внешним сходством вирусной частицы с короной - круглая форма с шипиками). В окружающей среде коронавирусы гибнут в течение нескольких часов, на пластиковых поверхностях могут сохраняться до 2 суток. Заражение происходит воздушно-капельным путём, главным образом при близком контакте с кашляющим, чихающим больным. Вирус поражает не только верхние дыхательные пути, но и бронхи, бронхиолы, вызывая воспалительное утолщение их стенок, пропотевание жидкости в альвеолы, нарушение газообмена в лёгких и недостаточное поступление кислорода в кровь. На этом фоне возникает одно- или двусторонняя пневмония, которую вызывает, вероятно, бактериальная флора, населяющая дыхательные пути (аутофлора). Смерть больных (летальность составляет около 7%) обусловлена тяжёлой дыхательной недостаточностью.

Инкубационный период длится обычно от 2 до 7 суток, иногда до 10 суток. Болезнь проявляется остро: повышение температуры тела до 38°С и выше, озноб, боли в мышцах, головная боль, общая слабость. Примерно у четверти больных наблюдаются боли в горле и насморк. Возможны головокружение, тошнота, рвота, боли в животе, жидкий стул. Чаще через 2-3 дня состояние больного улучшается, при тяжёлом течении болезни появляются кашель, сухой или с небольшим количеством мокроты, одышка и быстро развивается выраженная дыхательная недостаточность. При непосредственном исследовании больного и рентгенологически выявляют признаки пневмонии; в гемограмме чаще отмечается лейкопения. Смертность от атипичной пневмонии составляет 3,6%. У 10-20% заразившихся болезнь протекает в тяжелой форме и сопровождается осложнениями. 80-90% заболевших выздоравливают.

Лихорадка, кашель и затруднённое дыхание в сочетании с данными эпидемиологического анамнеза (контакт с больным или возможность такого контакта, например приезд из Китая, Гонконга или Тайваня) позволяют поставить предположительный диагноз тяжёлого острого респираторного синдрома. При подозрении на САРС больной подлежит госпитализации и строгой изоляции в специально оборудованном боксе. Проводят кислородотерапию, искусственную вентиляцию легких, лечение антибиотиками широкого спектра действия, а также противовирусными препаратами (однако их эффективность не доказана). С целью индивидуальной профилактики показаны применение противовирусных иммуностимулирующих препаратов арбидол, амиксин, закаливание организма, рациональное питание, поливитамины.

«Возникающие» вирусные инфекции (вирусы Эбола, Денге, Хантаан и др.), их свойства и распространение. Речь пойдет в основном о геморрагических лихорадках - группе острых вирусных природно-очаговых болезней, характерным проявлением которых является повышенная кровоточивость [41]. Возбудители геморрагических лихорадок относятся к различным семействам РНК-содержащих вирусов. Все болезни этой группы характеризуются способностью к распространению и тяжелым течением, относятся к опасным и особо опасным инфекционным болезням. В настоящее время в группу геморрагических лихорадок включено 15 болезней, в том числе лихорадки Эбола, Марбург, Ласса, желтая лихорадка, геморрагическая лихорадка Денге, лихорадка долины Рифт и т.д.

Это семейство вирусов, поражающих человека и обезьян, получило название от латинского слова "filamentous" – длинный, протяженный в связи с уникальной для вирусов человека формой их вирионов в виде длинных цилиндрических палочек. Семейство в настоящее время собираются разделить на два вида: Эбола-вирусы и Марбург-вирусы.

Вирус Эбола. Этот вирус был идентифицирован в 1976 г., когда одновременно вспыхнули две эпидемии - на юге Судана (284 случая, летальность 53%) и на севере Заира(318 случаев, летальность 88%). Серологические тесты показали, что два штамма, заирский и суданский, не были одинаковыми. Свое имя вирус получил от реки Эбола, впадающей в реку Конго. Эпидемия вспыхнула в 55-ти деревнях, прилежащих к реке, и так же внезапно прекратилась. Другой штамм вируса Эбола был выделен в 1989 г. во время вспышки инфекции в обезьяньем питомнике в Рестоне, США. Обезьяны были привезены с Филиппинских островов. 4 сотрудника американского питомника и 4 - филиппинского были серопозитивными, но ни у кого не развилась геморрагическая болезнь. Этот «рестонский» штамм вируса Эбола, или вирус Рестон, по-видимому, является высокопатогенным для обезьян, но не для человека. Сродни Эбола - вирус Марбург, который впервые проявился на 9 лет раньше, еще в 1967 г. в Европе (Югославия и Германия - города Марбург и Франкфурт), куда был перенесен на обезьянах, завезенных из Уганды (район оз. Виктория). Заболели работники фармацевтических заводов, участвовавшие в заборе почек у экспортированных обезьян. Всего заболел 31 человек, из которых 7 умерли.

Лишь вирус бешенства, дальний родственник филовирусов, превосходит их по смертности, достигающей в случае вируса Эбола практически 100% при попадании в кровь и отказе или невозможности срочно ввести вакцину.

Вирионы этого семейства многообразны по форме, встречаются сигмообразные, U-образные формы, однако основной является палочковидная форма с диаметром 80 нм и длиной от 790 нм (вирус Марбург) до 970 нм (вирусы Эбола и Рестон). При рассмотрении их поперечных срезов в электронном микроскопе обнаруживаются внутренний нуклеокапсид (комплекс нуклеиновой кислоты с белками, в основном белком NP) диаметром 50 нм, окруженный липидной оболочкой, и внутреннее пространство с малой электронной плотностью диаметром 20 нм. Такие параметры предполагают спиральную форму нуклеокапсида с пустой сердцевиной, что подтверждается и видимой продольной периодичностью вирионов с шагом 5 нм. На поверхности вирионов, образованной липидной оболочкой, которую вирус заимствует у клетки-хозяина, можно видеть шипы длиной 10 нм. В состав вирионов входят все кодируемые геномом вируса белки, что является обычным для большинства вирусов с негативным РНК-геномом.

Генетический материал вируса представлен одноцепочечной неинфекционной РНК негативной полярности, что означает неспособность этой цепи РНК выступать в качестве матрицы для синтеза белка. РНК имеет молекулярную массу 4,2·10⁶ дальтон, что соответствует длине примерно в 19200 нуклеотидов и 1,1% массы всего вириона.

Полные нуклеотидные последовательности геномов вирусов Эбола и Марбург определены несколько лет назад российскими, германскими и американскими учеными. В плюс-цепи РНК (она комплементарна геномной РНК) выявлены семь рамок трансляции белков. Строение генома вируса Марбург приведено на рис. 4.13б. Оно сходно со строением геномов вирусов бешенства и кори, однако имеет некоторые особенности.

Рис. 4.13. Схема строения вириона филовируса (а), карта генома вируса Марбург (б) и карта генома вируса Эбола (в). На схеме устройст­ва вириона показано, что РНК находится в составе нуклеокапсида (или "ядра" вируса) и связана с белками NP и VP30, а белки VP40, VP24 и GP свя­заны с липидной мембраной. При этом основным поверхностным белком является белок GP, кото­рый образует шипики на поверхности вириона. Масштабная линейка для карты генома проградуирована в тысячах нуклеотидов [42].

Каждый из белков филовирусов кодируется своей собственной матричной РНК. В свою очередь, эти матричные РНК считываются с минус-цепи вирионной РНК с помощью вирусспецифической РНК-полимеразы, кодируемой геном L.

• Гликопротеин (GP) является единственным поверхностным белком вириона. Один из участков этого белка похож по структуре и свойствам на фрагменты белков вирусов иммунодефицита человека и животных. Предполагается, что именно это является одной из причин необычно высокой патогенности филовирусов.

• Внутренний белок VP40 является одним из основных по содержанию в вирионе белков.

• Внутренний белок VP24 также связан с липидной мембраной. Функция его неизвестна, но, по последним данным, он может играть роль при "раздевании" вируса в процессе его проникновения в клетку.

• Белок нуклеопротеин (NP) связан в вирионе непосредственно с РНК.

• Внутренний белок VP30 является минорным белком вириона, функция его неизвестна.

• Внутренний белок VP35, по-видимому, играет регуляторную роль при размножении вирусного генома.

• Полимераза (L-белок) – самый большой по размеру белок вируса. Его функция – синтезировать матричные РНК с минус-цепи вирионной РНК, плюс-цепь вирионной РНК на матрице минус-цепи и на поздней стадии саму вирионную РНК на матрице плюс-цепи.

Вирус Денге (Dengue). Лихорадка Денге (по другому называется костоломной или суставной лихорадкой) существует в 2 самостоятельных клинических формах [43]:

• лихорадка Денге, характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией, миалгией и артралгией (воспаление в мышцах и суставах), а также лейкопенией и лимфаденитом. Боли в суставах и мышцах вынуждают больного изменить походку – отсюда и название заболевания (искаженное англ. Dandy – франт);

• геморрагическая лихорадка Денге, для которой является характерным тяжелая геморрагическая диарея, шок и высокая летальность.