Кровопотеря 1 страница

Выхождение значительного количества кро­ви из сосудистого русла возникает в результате нарушения целостности стенки кровеносных со­судов вследствие травмы, болезни или оператив­ного вмешательства и характеризуется сложным комплексом патологических и компенсаторно-приспособительных реакций организма (схема 26).

В механизме расстройства функций организ­ма при кровопотере основную роль играют сле­дующие факторы: уменьшение объема циркули­рующей крови, падение артериального давления, гипоксемия, гипоксия органов и тканей.

Кровопотеря является мощным стрессовым воздействием, активирующим симпатоадренало-вую систему. Выраженность ответной реакции организма при этом зависит от скорости и объе­ма кровопотери.

Одномоментная кровопотеря в объеме 10-15% всей массы крови у взрослого человека не вызы­вает опасных для жизни гемодинамических на­рушений. Выброс надпочечниками катехолами-нов приводит к уменьшению объема сосудисто­го русла вследствие спазма емкостных сосудов

кожи, легких, органов желудочно-кишечного тракта и т.д., что, наряду с мобилизацией в кро­воток межтканевой жидкости, компенсирует возникающий в условиях легкой кровопотери дефицит ОЦК. В результате наступающей «цен­трализации кровообращения» кровоток в жиз­ненно важных органах (головной мозг, сердце) остается, как правило, на нормальном уровне.

В случае острой кровопотери (более 15% ОЦК) значительно сокращается венозный приток к правому сердцу, что, в свою очередь, приводит к уменьшению сердечного выброса, прогрессиру­ющему падению артериального давления и за­медлению кровотока. В ответ на снижение пока­зателей центральной гемодинамики возникает системная вазоконстрикция, происходит выброс депонированной крови, развивается тахикардия, включается ряд других механизмов компенсации гиповолемии, что до определенного времени (до тех пор пока кровопотеря не превысит 40-45% ОЦК) позволяет поддерживать артериальное дав­ление на субкритическом уровне (90-85/45-40 мм рт. ст.).

Продолжающееся кровотечение приводит к истощению всех адаптационных систем организ­ма, участвующих в борьбе с гиповолемией, - раз­вивается геморрагический шок. Защитные реф­лексы системы макроциркуляции при этом ока­зываются уже недостаточными для обеспечения адекватного сердечного выброса, вследствие чего систолическое давление быстро падает до кри­тических цифр (50-40 мм рт. ст.). В конечном счете нарушается кровоснабжение органов и си­стем организма, развивается кислородное голо-

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

Основные нарушения функции органов и систем при острой кровопотере (по В. Н. Шабалину, Н. И. Кочетыгову)

Схема 26

Кровопотеря

Нарушение функции ЦНС м-

Нарушение ОЦК

Уменьшение венозного возврата

Нарушение функций эндокринной системы

Понижение сократительной способности миокарда

Нарушение углеводного и белкового обмена

Нарушение водноэлектро-литного баланса

Падение сердечного выброса

А Л

->> Нарушение функции почек

Нарушение сверты­вающей системы крови

Уменьшение системного транспорта кислорода

Образование

токсических

веществ

Токсемия

Ухудшение реологических свойств крови

Понижение доставки кислорода к тканям

Повреждение лизосом,поступление

протеолитических ферментов

в кровь

Нарушение микроциркуляции

Гипоксия тканей

Метаболический ацидоз

дание и наступает смерть в связи с параличом дыхательного центра и остановкой сердца.

Основным звеном патогенеза необратимой ста­дии геморрагического шока является де­компенсация кровообращения в микроциркуля-торном русле. Нарушение системы микроцирку­ляции имеет место уже на ранних стадиях раз­вития гиповолемии. Длительный спазм емкост­ных и артериальных сосудов, усугубленный про­грессирующим снижением артериального давле­ния при непрекращающемся кровотечении, рано или поздно приводит к полной остановке микро­циркуляции. Наступает стаз, в спазмированных капиллярах образуются агрегаты эритроцитов. Возникающие в динамике кровопотери умень­шение и замедление кровотока сопровождаются повышением концентрации фибриногена и гло­булинов плазмы крови, что увеличивает ее вяз­кость и способствует агрегации эритроцитов. В результате быстро возрастает уровень токсичес­ких продуктов метаболизма, который становится

анаэробным. Метаболический ацидоз в извест­ной степени компенсируется дыхательным ал­калозом, развивающимся, в свою очередь, вслед­ствие рефлекторно возникающей гипервентиля­ции. Грубые нарушения сосудистой микроцир­куляции и поступление в кровь недоокисленных продуктов обмена могут привести к необрати­мым изменениям в печени и почках, а также пагубно сказаться на функционировании сердеч­ной мышцы даже в период компенсируемой ги­поволемии.

В случае своевременной остановки крово­течения и выживания организма непосред­ственно после кровопотери восстановление ут­раченного объема крови обеспечивается главным образом за счет активного поступления в сосу­дистое русло тканевой жидкости. Удержанию жидкости в кровеносном русле и наступающему при этом увеличению ОЦК способствуют воспол­нение дефицита белков плазмы (за счет мобилиза­ции лимфы), являющихся наряду с электро-

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

литами основными водосвязывающими структу­рами крови, а также повышение выделения ан­тидиуретического гормона и альдостерона.

Компенсаторная аутогемодилюция неизбеж­но приводит к снижению дыхательной емкости крови вследствие уменьшения содержания эрит­роцитов. В то же время газотранспортная функ­ция крови существенно не страдает даже при потере до 50% ОЦК, так как для поддержания жизни достаточно и трети имеющегося в норме гемоглобина. В связи с этим уменьшение кисло­родной емкости крови при кровопотере не имеет решающего значения для организма. Уже в пер­вые часы после кровотечения печень начинает активно продуцировать белки, которые поступа­ют в кровоток и повышают онкотическое давле­ние крови.

Острая кровопотеря до 15-22% ОЦК условно считается легкой, до 25-35% ОЦК - средней сте­пени тяжести, до 50% ОЦК - тяжелой. Исход кровотечений определяется также состоянием реактивности организма - совершенством систем адаптации, полом, возрастом, сопутствующими заболеваниями и т. д. Дети, особенно новорож­денные и грудного возраста, переносят кровопо-терю значительно тяжелее, чем взрослые.

Внезапная потеря 50% ОЦК является смер­тельной, а медленная (в течение нескольких дней) кровопотеря такого же объема крови мо­жет и не привести к летальному исходу, так как успевают включиться механизмы адаптации. Острые кровопотери до 25-50% ОЦК рассматри­ваются как угрожающие для жизни в связи с возможностью развития геморрагического шока. При этом особенно опасны кровотечения из ар­терий.

13.2. КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ

О СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ

КЛЕТКАХ И

ГЕМОПОЭЗИНДУЦИРУЮЩЕМ

МИКРООКРУЖЕНИИ

Стволовая кроветворная клетка (СКК). СКК

- родоначальная клетка кроветворной системы. Популяция СКК гетерогенна. По степени диф-ференцированности и пролиферативному потен­циалу выделяют полипотентные стволовые, по­лустволовые и коммитированные клетки-пред­шественницы.

Полипотентные стволовые кроветворные клетки (ПСКК). Обладают высоким, но не без­граничным пролиферативным потенциалом, спо­собностью к дифференцировке в различных на­правлениях.

Еще со времен А.А. Максимова (1923) при­знавалось, что стволовая клетка полипотентна и что ее дифференцировка в определенном направ­лении осуществляется под влиянием воздей­ствий, обусловливающих ее трансформацию в сторону миелоидных, эритроидных, лимфоидных и мегакариоцитарных форм. Установлено, что стволовая клетка иммунокомпетентна и способ­на образовывать клетки иммунного ответа.

Считается, что стволовые клетки находятся в костном мозге (1 на 8000 кроветворных клеток, 30 • 10^:i на мышь), являющемся основным их по­ставщиком в постэмбриональный период. Из костного мозга стволовые клетки могут посту­пать в кровь и циркулировать в кровяном рус­ле; не исключена возможность их поступления и из селезенки [Бутенко З.А., 1978]. В тимусе и лимфатических узлах стволовые клетки отсутст­вуют.

Проблема превращения ПСКК в коммитиро­ванные клетки-предшественницы окончательно не решена. Согласно стохастической модели кро­ветворения [Till J.E. et al., 1964] процесс ком-митирования происходит случайно и не зависит от внешних воздействий. В то же время созрева­ние ПСКК в зрелые элементы протекает под вли­янием гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ) [Trentin J. J., 1976].

Согласно гипотезе «ниш» в кроветворной тка­ни существуют специализированные образова­ния, в которых ПСКК находятся в затормо­женном состоянии и не реагируют на действие внешних стимулов [Schofield R., 1978]. После покидания ниши стволовые клетки попадают под влияние гемопоэтических факторов и необрати­мо дифференцируются. При этом модель пред­полагает, что процесс выхода родоначальных элементов из данных образований происходит случайно.

Вышесказанному принципиально не противо­речит и теория клональной сукцессии [Кау, 1965], согласно которой стволовые кроветворные клетки обладают высоким, но не безграничным пролиферативным потенциалом.

ПСКК закладываются только в эмбриогенезе и расходуются последовательно, образуя сменя-

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

ющие друг друга клеточные клоны, аналогично тому, как это происходит в яичниках [Чертков И.Л., Дризе Н.И., 1998]. Считается, что на всех кроветворных территориях в течение жизни мыши функционирует около 6000 клонов [Дри­зе Н.И. и соавт., 1999].

У человека ПСКК выявляются во фракциях клеток, содержащих маркер примитивных кле­ток CD 34(+). При этом ПСКК имеют следую­щий антигенный фенотип - CD34+CD33-Line-kit+CD42+CD38-HLA-DR+ [Воробьев А.И. и со­авт., 1995].

Большинство полипотентных клеток находит­ся вне митотического цикла в стадии покоя - G_o; многие из стволовых клеток существуют в кон­це в^фазы клеточного цикла и потому очень бы­стро могут перейти в фазу синтеза ДНК, S-фазу [Чертков И. Л., 1976].

Показано, что из одной начавшей дифферен-цировку стволовой клетки может образовывать­ся около 1 млн зрелых эритроидных и 100 тыс. гранулоцитов и макрофагов.

Обобщая сведения, касающиеся морфологи­ческой характеристики стволовых кроветворных клеток, З.А. Бутенко (1978) считает, что такая клетка является округлым мононуклеаром, от­носительно небольшого размера (8-10 мкм), не прилипающая и не обладающая фагоцитарной активностью, с большим ядерно-цитоплазмати-ческим отношением. По своей структуре в све­товом и электронном микроскопах полипотент-ная стволовая клетка близка к костномозговому лимфоциту.

Колониеобразующие единицы селезенки (КОЕс). Первый метод, позволивший по суще­ству доказать наличие в кроветворной ткани ПСКК, был предложен в 1961 г. J.E. Till и Е.А. McCulloch. Была продемонстрирована способ­ность кроветворных клеток при трансплантации их смертельно облученным мышам образовывать колонии в селезенке. Каждая такая колония представляет собой клон-потомство одной клет­ки - колониеобразующей единицы в селезенке. Считается, что КОЕс относятся к категории бо­лее зрелых полипотентных клеток-предшествен­ниц. При этом сама их популяция гетерогенна, т.е. отдельные КОЕс различаются по физичес­ким константам (диаметру, плавучей плотности и др.), функциональным особенностям, радио­резистентности и др.

Экзогенные КОЕс при введении их смертель-

но облученным мышам дают образование мик­ро- и макроколоний в селезенке, которые гистоло­гически разделяются на несколько типов: эрит-роидные (42%), гранулоцитарные (21%), мега-кариоцитарные (21%), смешанные (16%); лим-фоидные колонии в селезенке не образуются. По величине колонии можно расположить в следу­ющий ряд: смешанные -> эритроидные —> гра­нулоцитарные (эти 3 типа колоний видны мак­роскопически) -* мегакариоцитарные -> эозино-фильные -> неидентифицированные (микроско­пические).

Эндогенные КОЕс изучают при облучении животных в дозах, при которых сохраняется существенная доля КОЕс. Колонии из эндоген­ных КОЕс меньше по размеру; определяются эритроидные, гранулоцитарные, мегакариоци­тарные и смешанные формы.

Полустволовые кроветворные клетки. Сле­дующий отдел (более зрелых) кроветворных кле­ток-предшественниц составляют полустволовые (олигополипотентные, частично детерминирован­ные) прекурсоры. В этот отдел входят преиму­щественно клетки-предшественницы миелопоэ-за, которые определяются методами «клональ-ных культур» in vitro либо в диффузионных ка­мерах in vivo. Пролиферация этой группы кле­ток регулируется ростовыми факторами, секре­ция которых зависит от существующего запро­са, т.е. представляет собой уже не стохастичес­кий, а детерминированный процесс. В отдел вхо­дят три предшественницы: КОЕ-БЛ - клетка, об­разующая в культуре колонии бластных клеток; КОЕ-ВПП - колониеобразующая единица высо­кого пролиферативного потенциала, дающая в культуре огромные колонии макрофагов, и КОЕ-ГЭММ - клетка, дающая смешанные колонии, состоящие из гранулоцитов, эритроцитов, мега-кариоцитов и макрофагов. В этом отделе, так же как и в предыдущем, по мере убывания снижа­ется пролиферативный потенциал, но повыша­ется пролиферативная активность [McNiece J.K. et al., 1990; Metcalf D., 1991]. К этому отделу также относятся клетки-предшественницы, бо­лее ограниченные в дифференцировке, т.е. спо­собные образовывать смешанные колонии из двух типов клеток, например из гранулоцитов и эрит­роцитов или из эритроцитов и мегакариоцитов, гранулоцитов и моноцитов. В целом, по мнению А.И. Воробьева и соавт. (1995), в этом отделе взаимоотношения между отдельными типами

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

клеток строятся не только в вертикальном сре­зе, но и в горизонтальном. Возможен пропуск некоторых стадий дифференцировки, что может определяться главным образом существующим запросом.

Коммитированные (унипотентные, монопо-тентные) клетки-предшественницы. Клетки, дающие начало отдельным росткам миелопоэза: КОЕ-Г - дают начало гранулоцито-(нейтрофило-) поэзу; КОЕ-М - моноцитопоэзу; КОЕ-ЭО - родо-начальные элементы эозинофильного ряда дифференцировки; КОЕ-Мег - предшественницы мегакариоцитов и т.д.

Клетками-предшественницами красного ряда являются БОЕ-Э незрелая и БОЕ-Э зрелая (бурст-образующие единицы), дающие образование крупных колоний на полутвердых агаровых сре­дах или в плазменном сгустке. Более зрелая БОЕ-Э дифференцируется в КОЕ-Э, клетку, от­личающуюся высокой чувствительностью к эрит-ропоэтину, дающую начало in vitro небольшим эритроидным колониям.

Все типы коммитированных клеток при куль­тивировании их в полутвердых средах дают об­разование колоний и клеточных агрегатов. Они имеют ограниченную способность к самоподдер­жанию (осуществляют всего 10-15 митозов). Счи­тается, что дифференцировка коммитированных клеток находится под контролем гуморальных факторов - поэтинов (эритропоэтина, колоние-стимулирующего фактора и т.д.).

Гемопоэзиндуцирующее микроокружение. Согласно современным представлениям во мно­гом решающее значение в регуляции крове­творения имеет гемопоэзиндуцирующее микро­окружение [Trentin J.J., 1970; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., 1992, 1999], выполняющее роль локальной регуляторной системы. В формиро­вании ГИМ принимают участие различные кле­точные элементы и продукты их жизнедеятель­ности, входящие в состав как стромы, так и па­ренхимы кроветворных органов. К компонентам микроокружения следует в первую очередь от­нести отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов (мобильные элементы), фиброблас-ты с продуцируемыми ими компонентами экст-рацеллюлярного матрикса, резидентные макро­фаги, адипоциты, эндотелиальные клетки, эле­менты микроциркуляторного русла и нервные волокна.

Элементы ГИМ осуществляют контроль за

процессами кроветворения как через продуци­руемые цитокины, так и благодаря непосредст­венным контактам с гемопоэтическими клетка­ми. Межмембранное связывание служит при этом для сообщения регуляторной информации, пе­редачи необходимых веществ, миграции и пос­ледующего хоминга клеток-предшественниц в специфических участках кроветворной ткани, а также представления гемопоэтических ростовых факторов в биологически доступной форме.

Необходимо отметить, что такой контроль может быть не только положительным, но и от­рицательным (ингибиция пролиферации и диф­ференцировки) в зависимости от субпопуляции клеток микроокружения и от их функциональ­ного состояния.

К раннедействующим гемопоэтинам (которые самостоятельно либо в сочетании с другими фак­торами участвуют в стимуляции процессов про­лиферации и дифференцировки ранних крове­творных предшественников или индуцируют ПСКК, находящиеся в фазе G_o, к делению) отно­сятся ИЛ-3, вырабатываемый активированными Т-лимфоцитами, фактор Стила (SF), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11 и РИЗ-лиганд, которые продуци­руются макрофагами, стромальными механоци-тами, эндотелиальными и жировыми клетками, а также ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор), способ­ность к синтезу которого обнаружена практичес­ки у всех клеточных элементов ГИМ.

Т-лимфоциты вырабатывают линейно-рест-риктированный цитокин ИЛ-5, контролирующий продукцию эозинофилов. Как резидентные кост­номозговые макрофаги, так и моноциты секре-тируют эритропоэтин (ЭПО) и ИЛ-6, которые стимулируют пролиферацию эритроидных пре­курсоров, причем эта их способность возрастает при активации Т-лимфоцитами, продуктами де­струкции эритроцитов и другими факторами. К позднедействующим гемопоэтинам, продуциру­емым макрофагами, фибробластами и эндотели­альными клетками, относят Г-КСФ и М-КСФ, участвующие в регуляции соответственно гра-нуло- и моноцитопоэза. Кроме того, клетки стро­мы и специализированные макрофаги вырабаты­вают коллаген I, III и IV типов, ретикулиновые волокна, фибронектин, ламинин, тенасцин и другие белковые компоненты нитчатой сети вне­клеточного матрикса.

Комплекс входящих в состав основного веще-

Глава 13 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

ства соединительной ткани гликозаминоглика-нов и указанных выше экстрацеллюлярных бел­ков рассматривается как структура, обеспечива­ющая концентрацию гемопоэтических ростовых факторов и модуляцию их функций. Таким об­разом, основное вещество соединительной тка­ни костного мозга представляет собой физиоло­гически весьма активную среду, что дает осно­вание рассматривать ее в качестве важнейшего регулятора кроветворения.

13.3. ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО И КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА ЭРИТРОЦИТОВ

В норме содержание эритроцитов в пери­ферической крови у мужчин составляет в сред­нем (4-5) х 10¹²/л, у женщин - (3,7-4,7) х 10¹²/л; уровень гемоглобина соответственно 130-160 и 120-140 г/л.

У здоровых людей количество образующихся в костном мозге эритроцитов равно числу выхо­дящих из циркуляции (гемолизирующихся) кле­ток, в связи с чем уровень их в крови практи­чески постоянен. При различных заболеваниях эритроцитарный баланс может нарушаться, что приводит к увеличению числа эритроцитов в крови (эритроцитозу) или к его уменьшению (ане­мии).

13.3.1. Анемии

Анемия, или малокровие, - патологическое состояние, характеризующееся уменьшением концентрации гемоглобина и в подавляющем большинстве случаев числа эритроцитов в еди­нице объема крови. При тяжелых формах ане­мий в крови могут появляться патологические формы эритроцитов (табл. 58).

Этиология анемий включает острые и хро­нические кровотечения, инфекции, воспаления, интоксикации (солями тяжелых металлов), гли­стные инвазии, злокачественные новообразова­ния, авитаминозы, заболевания эндокринной системы, почек, печени, желудка, поджелудоч­ной железы. Анемии часто развиваются при лей­козах, особенно при острых их формах, при лу­чевой болезни. Кроме того, играют роль патоло­гическая наследственность и нарушения имму­нологической реактивности организма.

Общими симптомами для всех форм анемий, возникновение которых связано с основным зве­ном патогенеза малокровия - гипоксией, явля­ются бледность кожных покровов и слизистых оболочек, одышка, сердцебиение, а также жало­бы на головокружение, головные боли, шум в ушах, неприятные ощущения в области сердца, резкую общую слабость и быструю утомляемость. В легких случаях малокровия общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потреб­ность тканей в кислороде.

Классификация анемий. В основу существу­ющих классификаций анемий положены данные о морфологии эритроцита, способности костного мозга к регенерации, патогенетические призна­ки заболевания с учетом важнейших этиологи­ческих факторов.

По механизму развития выделяют три основ­ных вида анемий: вследствие кровопотери (пост­геморрагические), вследствие повышенного ге­молиза эритроцитов (гемолитические) и вслед­ствие нарушения кровообразования.

Морфологическими критериями, за­ложенными в основу классификаций анемий, являются величины цветового показателя (ЦП), среднего диаметра эритроцитов (СДЭ) и тип кро­ветворения (схема 27).

По цветовому показателю анемии делят на гипохромные (ЦП = 0,8 и ниже), нормохром-ные (ЦП = 0,9-1,0) и гиперхромные (ЦП выше 1,0).

По величине СДЭ различают микроцитарные - СДЭ ниже 7,2 мкм (железодефицитные и хро­ническая постгеморрагическая анемии, болезнь Минковского - Шоффара; нормоцитарные - СДЭ в пределах 7,2-8,0 мкм (острая постгеморраги­ческая и большинство гемолитических анемий); макроцитарные - СДЭ выше 8,1 мкм (гемоли­тическая болезнь новорожденных, В₎₂-дефицит-ные, фолиеводефицитные анемии). В группу макроцитарных анемий входят и мегалоцитар-ные (мегалобластические) анемии, при которых СДЭ превышает 9,5 мкм (В₁₂-дефицитные ане­мии).

По типу кроветворения анемии можно под­разделить на две группы: с нормобластическим типом кроветворения (нормальный эритропоэз: эритробласт —» пронормобласт —> нормобласт ба-

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Таблица 58 Показатели красной крови, характеризующие наличие анемии и ее тяжесть (по Е. Д. Голъдбергу)

Пол	Анемия	Степень	Гемоглобин,	Эритроциты,
Гемоглобин, г/л	Эритроциты, х1012/л	анемии	г/л	х 1012/л
Мужчины		3,8	Легкая	>100	>3,0
Женщины		3,6	Средняя Тяжелая	100-66 <66	3,0-2,0 <2,0

Гематологическая характеристика анемий (по Э.Н. Барковой, 1994)