Генные мутации. Классификация. Заболевания. Антимутационные барьеры и механизмы

Генные (точечные) мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов.

Классификация:

1. Мутации, ведущие к изменению структуры гена:

ü Замена одних оснований другими в смысловой части экзона дает 20% всех спонтанных мутаций. Происходит во время репликации ДНК.

ü Изменение количества нуклеотидных пар, входящих в состав гена (делеция, дупликация), ведет к сдвигу рамки считывания.

ü Изменение порядка нуклеотидных последовательностей в пределах гена (инверсия на 180) ведет к сдвигу рамки считывания.

ü Точечные замены нуклеотидов на границе экзон\интрон могут быть причиной сплайсинговой мутации.

ü «Динамические» мутации – нарастание триплетных поворотов в кодирующих и некодирующих участках гена.

2. Мутации, вызванные заменой азотистых оснований:

ü Простые замены – транзиции.

ü Перекрестные замены - трансверсии.

3. Мутации со сдвигом рамки считывания:

Рамка считывания – это нуклеотидная последовательность, ктр. начинается с инициирующего кодона, структурного гена.

Мутация со сдвигом рамки считывания - тип мутации в последовательности ДНК, для которого характерна вставка или делеция нуклеотидов, в количестве не кратном трем. В результате происходит сдвиг рамки считывания при транскрипции мРНК.

Следует различать мутацию сдвига рамки считывания, в которой происходит вставка или делеция нуклеотида, от однонуклеотидного полиморфизма, в котором происходит замена одного нуклеотида на другой.

Механизм действия:

В связи с триплетным характером генетического кода, вставка или делеция числа нуклеотидов, не кратных трем, приводит к сильному искажению информации в транскрибируемой мРНК. Также в результате может появится стоп-кодон, что приводит к преждевременной терминации синтеза протеина.

Также может произойти и обратная ситуация, когда измененный стоп-кодон начинает кодировать какую-либо аминокислоту. Это приводит к аномальному удлинению полипептидной цепи. Когда делеция и вставка кодонов происходят друг за другом последовательно в одной и той же точке цепи кодонов в ДНК, это может привести к синтезу белка нужной длины, но с другой аминокислотой в измененном фрагменте (SNP-мутация — однонуклеотидный полиморфизм).

Заболевания:

1. Серповидно – клеточная анемия.

2. Муковисцедоз.

3. Фенилкенотурия.

Антимутационные барьеры и механизмы:

Важное значение для ограничения неблагоприятных последствий генных мутаций имеют естественные антимутационные барьеры. Одним из них является парность хромосом в диплоидных наборах хромосом эукариот, которая препятствует проявлению рецессивных мутаций у гетерозиготных особей. Главным антимутационным барьером рассматривается выработавшая в процессе эволюции способность к репарации наследственного материала. Её сущность - в устранении из наследственного материала клетки изменённого участка.

Различают 3 системы репарации генетического материала:

ü эксцизионная репарация (репарация путём «вырезания»):

Механизм эксцизионной репарации заключается в ферментативном разрушении изменённого участка молекулы ДНК с последующим восстановлением на этом отрезке нормальной последовательности нуклеотидов.

Такой механизм включает следующие этапы:

а) разрыв спирали ДНК у места повреждения при участии эндонуклеаз;

б) удаление поврежденного участка с запасом в обе стороны с помощью эндонуклеаз;

в) синтез при участии ДНК-полимеразы на месте дефекта нормального участка ДНК;

г) «сшивание» последнего с образовавав-шимися концами спирали ДНК при помощи фермента ДНК-лигазы (восстановление непрерывности ДНК).

ü Фоторепарация - заключается в расщеплении ферментом (дезоксирибо-пиримидинфотолиазой), активируемым видимым светом, циклобутановых димеров, возникающих в ДНК под действием ультрафиолетового излучения.

ü пострепликативная репарация - «включается» тогда, когда эксцизионная репарация «не справляется» с устранением всех повреждений, возникших в ДНК до её репликации. При репликации во второй спирали ДНК возникают бреши - однонитевые пробелы, соответствующие изменённым нуклеотидам первой спирали. Бреши заполняются участками цепи с нормальной последовательностью нуклеотидов уже в ходе пострешгикативной репарации при участии ДНК-полимеразы.