Противовирусные химиопрепараты

Сложность получения противовирусных средств обусловлена тесной связью этапов репродукции вирусов с метаболическими, энергетическими и ферментативными реакциями заражённой клетки. В результате любой противовирусный препарат практически всегда оказывает токсическое воздействие и на внутриклеточные процессы. Именно поэтому до сих пор не найден пенициллин для вирусов.

Разработка противовирусных средств требует привлечения достижений в изучении молекулярной биологии вирусов, инфекционной иммунологии и принципов лечения бактериальных инфекций. В этом плане особое внимание привлекают природные соединения (в первую очередь ИФН), индуцирующие антивирусное состояние клетки, и перспективы выделения из клеток макро- и надмолекулярных продуктов, проявляющих антивирусный эффект.

По характеру действия и клинической значимости препараты, применяемые для лечения вирусных инфекций, подразделяют на четыре основные группы — этиотропные, иммуномодулирующие (корригирующие дефекты иммунного реагирования, развивающиеся при заболевании), патогенетические (направленные на борьбу с интоксикацией, обезвоживанием, сосудистыми и органными поражениями, аллергическими реакциями, а также на профилактику бактериальных суперинфекций), симптоматические (купирующие сопутствующую симптоматику, например кашель, головную боль и др.).

Этиотропных средства - блокаторы адсорбции и депротеинизации вирусов, ингибиторы вирусных ДНК-полимеразы и обратной транскриптазы, аналоги нуклеозидов. Большинство этиотропных препаратов имеет узкий спектр активности (в лучшем случае, в пределах одного семейства).

Первый этап взаимодействия вирусов с чувствительными клетками включает адсорбцию, проникновение в неё (посредством виропексиса и слияния мембран) и высвобождение нуклеокапсида («раздевание»), Вирусспецифические AT, взаимодействуя с антигенными детерминантами вирусов, тем самым предупреждают распознавание вирусами рецепторов клеточных мембран.

Производные адамантана (трициклические симметричные адамантамины). Слияние клеточных мембран с вирусными суперкапсидами происходит при низких значениях рН.

Ремантадин и амантадин, будучи соединениями основного характера, увеличивают значение рН эндосом, тем самым предупреждая слияние. Другой механизм ингибирования слияния мембран обусловлен способностью ремантадина в низких концентрациях взаимодействовать с белком М2 вирусов гриппа типа А. Белок М2 ответственен за образование в липидной оболочке ионных каналов, предположительно обеспечивающих транспорт протонов внутрь вириона и его раздевание.

Дизоксарил взаимодействует с суперкапсидами, препятствуя высвобождению вирусных нуклеокапсидов.

Основными белками, синтезируемыми на ранней стадии репродукции, выступают РНК-полимеразы и неструктурные белки. Их синтез in vitro ингибируют гуанидин, 2-(а-гидроксибензил)-бензимидазол и аналогичные соединения. Однако этот эффект практически не воспроизводится in vivo, что связано с быстрым развитием химиорезистентности.

Крупным достижением в разработке противовирусных средств оказались ЛС — аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды). Эти ЛС действуют как антиметаболиты, что обусловлено их структурным сходством с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями. Основные механизмы антивирусного действия препаратов связаны с подавлением активности вирусных полимераз.

Аналогию с нуклеотидами ЛС приобретают в результате их фосфорилирования клеточными и некоторыми вирусными киназами. В форме нуклеотидных аналогов препараты ингибируют вирусные ДНК-полимеразы и/или выступают субстратами для вирусных ферментов; в результате ЛС встраиваются в вирусные нуклеиновые кислоты, образуя дефектные поли нуклеотиды или обрывая их дальнейший рост. Селективный эффект ЛС обеспечивает больший их аффинитет к вирусным полимеразам по сравнению с природными нуклеотидами. Кроме того, вирусные ферменты более лабильны к их действию по сравнению с полимеразами клеток млекопитающих.

Ингибиторы обратной транскриптазы избирательно взаимодействуют с ферментом ретровирусов, включая ВИЧ.

Зидовудин (азидотимидин)

• Зидовудин обладает большим аффинитетом к обратной транскриптазе по сравнению с природными субстратами, тем самым блокируется взаимодействие фермента с последними.

• Встраивание аналога в нуклеотидную цепь вместо тимидина блокирует её дальнейшую сборку, так как азидотимидин не содержит 3'-ОН-группу, необходимую для образования 5'-3'-диэфир-ных связей в составе нуклеиновой кислоты.

Ламивудин, ставудин, залцитабин (применяется при развитии резистентности к азидотимидину), диданозин (проявляет меньшую токсичность) имеют аналогичный зидовудину механизм антивирусного эффекта.

Невирапин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Препарат связывает гидрофобные фрагменты молекулы фермента (к чему не способны прочие ингибиторы). Штаммы ВИЧ, устойчивые к нуклеозидным ингибиторам, не обладают перекрёстной резистентностью к этому препарату.

Ингибиторы ДНК-полимераз ДНК-содержащих вирусов представлены препаратами, фосфорилируемыми как клеточными киназами, так и вирусными тимидинкиназами. Видарабин — аналог пурина с четвертичной структурой, аналогичной дезоксиаденозину. Антивирусный эффект этого ЛС связан с подавлением ДНК-полимеразы интермедиатом видарабина аденинарабинозид-5'-трифосфатом.

Видарабин — эффективное средство лечения герпетических энцефалитов, существенно снижающее смертность больных. Галогенизированные производные. Для проявления антивирусного эффекта необходимо их метаболизирование до фосфорилированных нуклеотидов, подавляющих вирусные ДНК-полимеразы.

Идоксуридин (5'-йодо-2'-дезоксиуридин, 5'-йододезоксиуридин, IUD) — первый и наиболее эффективный противовирусный препарат данной группы; фосфорилируется как клеточной, так и вирусспецифической тимидинкиназой, то есть его активная форма образуется как в заражённых, так и в интактных клетках. Применяют местно для лечения герпетических кератитов. Побочные эффекты препарата (подавление лейкопоэза) при системном применении ограничили возможность его широкого использования.

Трифторидин (вироптик). Степень селективного воздействия препарата на ДНК-содержащие вирусы (герпеса, оспы, аденовирусы) выше, чем идоксуридина, что обусловлено более высокой (в 15-20 раз) скоростью его фосфорилирования вирусспецифической тимидинкиназой.

Ацикловир — ациклический нуклеозидный аналог гуанозина с высокой избирательностью к инфицированным вирусами клеткам. В клетках происходит последовательное превращение ацикловира в моно-, ди- и трифосфат. Первый этап индуцирует вирусспецифическая тимидинкиназа, экспрессируемая в клетках вскоре после заражения; за реализацию остальных этапов фосфорилирования ответственны клеточные киназы. Образующийся ациклогуанозинтрифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов, тормозя образование полноценной молекулы нуклеиновой кислоты, так как из-за отсутствия гидроксильной группы к ациклогуанозинтрифосфату не могут присоединяться последующие нуклеотиды. Таким образом, препарат не влияет на синтез ДНК в незаражённых клетках, так как в них он не превращается в активную форму. Препарат эффективен при лечении инфекций, вызванных ВПГ. При инфекциях, вызванных другими герпесвирусами (например, ЦМВ или вирусом Эпстайна-Барр), этот препарат назначать нецелесообразно, так как названные возбудители лишены вирусспецифической тимидинкиназы.

Фамцинловир. Механизм действия фамцикловира аналогичен таковому ацикловира. Фармакокинетика препарата позволяет применять его с большими интервалами, и он вызывает меньше побочных эффектов.

Ганцикловир — производное ацикловира; активируется под действием киназ млекопитающих и вирусных фосфотрансфераз с образованием трифосфата, ингибирующего преимущественно ДНК-полимеразу ЦМВ.

Фоскарнет. Помимо подавления активности обратной транскриптазы, препарат ингибирует активность всех ДНК-полимераз герпесвирусов и вируса гепатита В. Механизм действия обусловлен связыванием полифосфатных групп ДНК-полимеразы, что препятствует поступлению пирофосфатов из дезоксирибонуклеозидтрифосфата и блокирует элонгацию молекулы ДНК. Аналогичный механизм заложен в ингибирование обратной транскриптазы, но препарат взаимодействует с ферментом через группировки, отличные от участвующих в связывании пирофосфатов.

Препараты этой группы ингибируют активность как РНК-, так и ДНК-полимераз вирусов. Среди большой группы соединений клиническое применение нашёл рибавирин. Этот аналог гуанозина проявляет антивирусную активность in vitro в отношении не менее чем 27 РНК- и | 12 ДНК-содержащих вирусов. Основные механизмы антивирусной активности:
• конкуренция с гуанозином за связь с ферментами, обеспечивающими образование ГТФ;
• ингибирование полимераз нуклеиновых кислот вирусов;
• нарушение кэпирования мРНК встраиванием метилированного гуанина в 5'-окончание молекулы РНК.

Ингибиторы протеаз представлены негидролизующимися синтетическими пептидами (препараты саквинавир, ритонавир, индинавир). Механизм действия связан с конкурентным ингибиро-ванием протеаз ВИЧ, что ведёт к подавлению дезинтеграции молекул полипротеинов. В результате в ВИЧ-инфицированных клетках накапливаются проявляющие цитотоксическое действие нерасщеплённые предшественники gag-полипротеина.

Ингибиторы сборки дочерних популяций представлены производными тиосемикарбазонов. Практическое применение нашёл N-метилизатин-р-тиосемикарбазон (метисазон). Антивирусное действие обусловлено подавлением синтеза поздних белков (точнее, синтеза поздних мРНК или поздних полисом), что нарушает сборку дочерних популяций.