Неблагоприятных факторов

В реальных условиях на биологические объекты действуют одновременно разные неблагоприятные факторы окружающей среды. Действие комплекса различных факторов на организм взаимозависимо и в значительной степени усложняет вызываемую ими реакцию организма. Для обозначения и оценки такого действия токсический эффект различают в зависимости от особенностей механизма действия различных комбинаций токсичных веществ, оценки токсических эффектов и реализуемых ситуаций воздействия [16], [22], [31].

В зависимости от особенностей механизма действия различных комбинаций токсичных веществ различают:

- однородное совместное действие, при котором компоненты воздействуют на одну и ту же систему рецепторов таким образом, что один компонент может быть заменен другим без изменения токсичности смеси;

- независимое совместное действие, когда компоненты смеси воздействуют на различные звенья в механизме взаимодействия организма и яда таким образом, что получаемые эффекты не связаны друг с другом;

- синергетическое, или антагонистическое совместное действие, когда токсический эффект смеси ядов не может быть определен исходя из эффективности отдельных компонентов.

В зависимости от количественной оценки токсических эффектов при воздействии на организм нескольких ядов или факторов различной природы различают:

- аддитивное действие, когда токсический эффект определяется суммой эффектов изолированных веществ или факторов, воздействующих на организм;

- синергетическое (потенциальное) действие, когда эффект действия смеси веществ или факторов различной природы больше аддитивного действия (наблюдается непропорциональное усиление эффекта действия);

- антагонистическое действие, если эффект действия смеси веществ или факторов различной природы меньше аддитивного действия (наблюдается ослабление эффектов).

В зависимости от пути поступления ксенобиотиков в организм и природы воздействующих на него факторов различают комбинированное, комплексное и сочетанное действия.

Комбинированное действие ксенобиотиков – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления.

Комплексное действие вредных веществ – это такое воздействие, когда яды поступают в организм одновременно, но разными путями (ингаляционным путем, перорально, через кожные покровы).

Сочетанное действие – это одновременное или последовательное воздействие на организм факторов различной природы (химических, физических, биологических).

Кроме того, проявление различных комбинаций токсических эффектов в условиях однократного (острого) и хронического действия вредных факторов на организм не однозначно. Это обусловлено прежде всего тем, что острые отравления могут протекать по одному из возможных четырех механизмов совместного действия различных комбинаций токсичных веществ. В условиях хронического действия проявляются в основном механизмы однородного или независимого совместного действия ядов.

Определение характера токсических эффектов в условиях однократного действия на организм вредных факторов в различных реализуемых ситуациях необходимо для прогнозирования их потенциальной опасности и количественной оценки степени такой опасности. Определение характера токсических эффектов в условиях хронических воздействий малых доз и низких концентраций необходимо для гигиенического нормирования качества окружающей среды и оценки его соответствия нормальной жизнедеятельности человека.

Для решения практических задач существенное значение имеет прогнозирование характера токсических эффектов комбинированного действия ядов. Такое прогнозирование проводят на основе учета химических, физических взаимодействий между ядами и физиологических механизмов комбинированного действия химических веществ.

Прогноз на основе анализа химических взаимодействий реагирующих между собой токсичных соединений смеси газов в воздушной среде позволяет предсказать состав и скорость образования продуктов взаимодействия. При этом:

- в случае образования более токсичных продуктов токсический эффект действия композиции будет больше аддитивного действия;

- при образовании менее токсичных продуктов взаимодействия – меньше аддитивного действия.

Основой прогнозирования токсического действия ядов с учетом их физического взаимодействия является установление механизма влияния одного яда на летучесть другого. Усиление летучести приводит к повышению концентрации смеси в воздухе и усилению ее токсичности.

Прогнозирование токсических эффектов на основе физиологических механизмов комбинированного действия ядов обусловлено установлением механизмов их взаимовлияния на биотрансформацию в организме человека и животных.

При однократном (остром) комбинированном воздействии вредных веществ на организм токсические эффекты простого суммирования встречаются наиболее часто. Аддитивный эффект характерен для веществ наркотического действия (бензола и изопропилбензола; пропилена, этилена и бутилена; ацетона и фенола; циклогексана и бензола; фенола и ацетофенола и др.), раздражающих газов (хлора и оксида азота; оксидов азота и диоксида серы; диоксида серы и аэрозоля серной кислоты; малеинового ангидрида и дивинила и т.п.), пестицидов (хлорофоса и тиофоса; хлорофоса и фосфамида; ряда других фосфорорганических соединений) и других групп веществ.

В условиях хронического комбинированного действия малых доз и низких концентраций ядов аддитивный эффект проявляют смеси монооксида углерода и фреона-12, монооксида углерода и триэтил-амина, монооксида углерода и анилина, фурфурола, эпихлоргидрина.

Многие ксенобиотики при комбинированном воздействии на организм вызывают токсический эффект, превышающий аддитивность. Механизмы синергетических эффектов могут быть различными. Синергетический эффект по механизму химического взаимодействия ксенобиотиков проявляют смеси озона с диоксидом азота, непредельными углеводородами, диоксидом серы, аэрозолем серной кислоты, взаимодействующие с образованием более токсичных раздражающих газов (пероксидов, эпоксидов и альдегидов), смеси дихлорэтилена с Na₂O и NaOH, взаимодействующие в условиях высокой температуры и влажности с образованием высокотоксичного дихлорацетилена, и смеси ряда других композиций.

Одним из наиболее распространенных физиологических механизмов синергетического действия является торможение одним веществом процессов биотрансформации другого вещества, например, воздействуя на ферментную систему, которая осуществляет его детоксикацию. Усиление токсического эффекта по такому механизму наблюдается при комбинированном воздействии фосфорорганических препаратов (хлорофоса и карбофоса, хлорофоса и метафоса, карбофоса и тиофоса и др.). При их совместном воздействии превышение простой суммации вызываемых эффектов обусловлено подавлением холинэстеразы одним веществом и торможением вследствие этого детоксикации другого.

Другой физиологический механизм проявления синергетических эффектов наблюдается при комбинированном воздействии на организм хлорированных углеводородов. Усиление токсического эффекта при комбинированном воздействии четыреххлористого углерода и этилендихлорида обусловлено изменением активирования микросомальных энзимов, метаболизирующих чужеродные для организма вещества. Нарушение процессов детоксикации, осуществляемых с участием микросомальных энзимов, и, соответственно, усиление токсического эффекта вызывают при комбинированном воздействии на организм смеси монооксида углерода с другими ядами (оксидами азота, бензолом, этиловым спиртом, тетраэтилсвинцом, цианидами, адреналином).

Эффект, превышающий простую суммацию, при совместном хроническом воздействии установлен для монооксида углерода и оксидов азота, смеси диалкилфенилфосфата, дибутилфталата и полихлорвинила, смеси 1,1,1-три-хлор-2,2-бис(n -хлорфенил)этана (ДДТ) и этилового спирта, соединений марганца и фтора, этилового спирта и мышьяка, этилового спирта и тиурамдисульфида, озона и аэрозоля серной кислоты. Усиление канцерогенной активности установлено при совместном воздействии нитробензола и бензидинсульфата. Значительное усиление влияния на репродуктивную функцию организма проявляют при совместном хроническом воздействии смеси бензина и хлорированных углеводородов.

Проявление антагонистического эффекта при комбинированном воздействии на организм ксенобиотиков в большинстве случаев обусловлено протеканием химических реакций взаимодействия этих веществ с образованием малотоксичных соединений. Менее чем аддитивное действие по такому механизму проявляют при совместном воздействии на организм диоксид серы и хлор, диоксид серы и аммиак, диоксид азота и аммиак (образующие малотоксичный нитрат аммония), хлороводород и аммиак, монооксид углерода и аммиак (взаимодействующие с образованием биологически малоактивного карбоната аммония), монооксид углерода и метан, монооксид углерода и толуол, стирол и формальдегид и ряд других смесей веществ.

Физиологический механизм антагонистического эффекта проявляют снотворные и возбуждающие нервную систему вещества, повышающие и понижающие кровяное давление препараты, некоторые хлорированные углеводороды при совместном воздействии с фосфорорганическими соединениями (хлорированные углеводороды активируют микросомальные энзимы, ускоряя тем самым метаболизм фосфорорганических соединений до малотоксичных продуктов), конкурирующие в организме этиловый и метиловый спирты, этиловый спирт и этиленгликоль (на чем основан метод лечения отравлений метанолом и этиленгликолем путем введения этанола) и т.п.

Антагонистические эффекты, проявляемые при однократном комбинированном воздействии, обнаруживаются и в условиях хронического совместного воздействия. Кроме того, при совместном хроническом воздействии антагонистические эффекты наблюдаются и для ряда других веществ: диоксида азота и диоксида серы, диоксида азота и четыреххлористого углерода, оксидов азота и оксидов меди, тетрахлорпентана и хлорэнантовой кислоты, a-нафтохинона и малеинового ангидрида, смеси ДДТ и гексахлорана с синтоксом, экатином и паратионом.

При комплексном воздействии ксенобиотиков на организм в зависимости от их физико-химических свойств, рецепторов, на которые они воздействуют в организме, в зависимости от механизма действия возможны те же три комбинации эффектов: аддитивное, синергетическое и антагонистическое действие. Например, установлено, что токсический эффект при воздействии малых доз и низких концентраций формальдегида при одновременном поступлении его ингаляционным и пероральным путем не превышает простую аддитивность. При комплексном воздействии бензола при поступлении его в организм с водой и с вдыхаемым воздухом токсический эффект, в зависимости от уровня доз и концентраций, проявляется неоднозначно:

- на уровне высоких концентраций наблюдается более чем аддитивный (синергетический) эффект;

- по мере уменьшения воздействующих концентраций яда действие становится все более и более аддитивным.

Сочетанное действие на организм ксенобиотиков и физических факторов окружающей его среды в большинстве случаев сопровождается проявлением синергетических эффектов. Это обусловлено прежде всего тем, что взаимозависимый эффект химических и физических факторов среды проявляется в тех случаях, когда при определенной интенсивности воздействия одного из них понижается общая реактивность организма и повышается чувствительность его к действию другого фактора. При определенных уровнях воздействия каждый из действующих на организм факторов может приобретать доминирующее значение в их суммарном биологическом эффекте.

При достаточно низкой, но гигиенически значимой концентрации токсичного вещества влияние физического фактора среды существенно увеличивается при повышении интенсивности или времени его воздействия. И наоборот, при равной интенсивности воздействия физического фактора среды значение ксенобиотика в суммарном биологическом эффекте, как правило, возрастает при увеличении его концентрации во вдыхаемом воздухе или других смесях веществ, поступающих в организм.

В реальных условиях окружающей человека среды наибольшую практическую значимость имеет определение токсических эффектов при сочетанном действии на организм различных ксенобиотиков и физических факторов среды, таких как высокая и низкая температура, повышенная или пониженная влажность атмосферного воздуха, вибрация и шум, различного рода излучения, а также физическая нагрузка.

Влияние температурного фактора обусловлено изменением скорости протекания токсического процесса и функционального состояния организма (повышением чувствительности организма к токсическому действию яда, нарушением механизма терморегуляции организма и водно-солевого обмена, кровообращения, дыхания и других биохимических процессов). При этом, с одной стороны, происходит воздействие яда на измененный организм, с другой – взаимодействие организма и яда снижает устойчивость организма к воздействию высокой или, наоборот, низкой температуры. Вследствие этого одновременное воздействие на организм вредных веществ и высокой или низкой температуры окружающей среды приводит к непропорциональному суммированию их биологических эффектов, вызывая так называемый «синдром взаимного отягощения». Выраженность токсического эффекта при сочетанном воздействии ксенобиотиков с повышенной или пониженной температурой зависит от величины изменения температуры, пути поступления яда в организм, длительности и режима воздействия яда, его концентрации или дозы.

При повышенных температурах синергетический эффект сочетанного действия проявляют монооксид углерода, оксиды азота, ртуть, некоторые соединения тяжелых металлов, бензин, анилин, тиоловые яды, хлорофос, иприт и другие химические соединения.

При пониженной температуре окружающей среды синергетический эффект сочетанного действия установлен для монооксида углерода, оксидов азота, сероуглерода, бензола, бензина, трихлорэтилена, анилина.

Для ряда ксенобиотиков влияние температурного фактора на токсический эффект при сочетанном действии зависит от физико-химических свойств ядов. Установлено, что для ядов-неэлектролитов наркотического действия I группы в условиях высоких температур токсический эффект усиливается, а для наркотиков II группы – снижается. Напротив, в условиях низких температур токсичность наркотиков I группы снижается, а наркотиков II группы – усиливается.

Повышенная влажность воздуха усиливает токсический эффект ядов, вступающих в химическое и физико-химическое взаимодействие с влагой вдыхаемого воздуха (оксидов азота вследствие образования капелек азотной и азотистой кислот, некоторых хлорсодержащих легко гидролизирующихся соединений вследствие образования хлороводородной кислоты, диоксида серы, сероводорода и др.), повышает чувствительность организма к токсическому действию фтористых соединений и некоторых углеводородов нефти, но сглаживает течение интоксикации бензином.

Шум и вибрация усиливают токсический эффект ядов и ускоряют проявление их токсического действия. Установлено усугубляющее действие шума на биологическое действие монооксида углерода, крекинг-газа, аэрозоля борной кислоты, кварцевой пыли. Под влиянием общей вибрации установлено усиление токсического действия фтора, свинца, пыли металлического кобальта, кварцевой пыли.

Сочетанное действие на организм лучистой энергии и ксенобиотиков проявляется неоднозначно. УФ-облучение в дозах, близких к оптимальной величине (400 мкэр/см²), повышает устойчивость организма к ксенобиотикам. Однако более высокие дозы, превышающие оптимальную величину, или дефицит естественной УФ-радиации снижают устойчивость организма к воздействию ядов.

Сочетанное действие ионизирующей радиации и ксенобиотиков изучено в основном в условиях однократного (острого) воздействия на организм.

Установлено, что предварительное или одновременное с ионизирующей радиацией острое воздействие химических веществ, вызывающих развитие в организме той или иной формы гипоксии (монооксид углерода, нитрит натрия, анилин и его производные, цианиды, нитрилы, азиды и др.), сопровождается ослаблением тяжести радиационного поражения. Это обусловлено тем, что в момент воздействия ионизирующей радиации в организме под влиянием яда создаются гипоксические условия, ослабляющие развитие первичных радиохимических процессов.

Другая группа химических веществ, к которой относятся митотические и сульфгидрильные яды (ртуть и ее соединения, пероксид метилэтилкетона, формальдегид, акриловая кислота и ряд других соединений с непредельными связями), обладает радиосенсибилизирующим действием. Одновременное воздействие этих ядов с ионизирующей радиацией сопровождается усилением ее поражающего действия.

Предположительна и третья группа веществ, которые при определенных малых дозах защищают организм от поражающего действия радиации, но в случае увеличения дозы, наоборот, вызывают усиление радиобиологического эффекта.

Физическая нагрузка, оказывающая значительное и разностороннее влияние на все органы и функциональные системы организма, в определенной степени обусловливает условия резорбции, распределения, превращения и выделения ядов, а в конечном итоге определяет развитие и скорость протекания интоксикации. Эффект сочетанного действия физической нагрузки и ядов зависит от многих условий (характера и интенсивности нагрузки, степени утомления, природы яда и рецепторов, на которые они воздействуют в организме, характера изменений в различных органах и системах) и может проявляться по трем направлениям:

- влияние физической нагрузки на действие ядов;

- влияние ядов на способность выполнять физическую нагрузку;

- влияние тренировки физическими нагрузками на устойчивость организма к ядам.

Сильное мышечное напряжение, влияя на физические процессы в том же направлении, что и высокая температура окружающей среды, усиливает токсическое действие метгемоглобинообразователей, монооксида углерода, цианидов, некоторых азидов, паров хлороводородной кислоты, четыреххлористого углерода, некоторых антихолин-эстеразных веществ, дихлорэтилсульфида, свинца, ртути и ряда других веществ. Однако при совместном воздействии физической нагрузки и хлорофоса было отмечено снижение токсичности последнего [31].