Транквилизаторы

Производные бензодиазепама более безопасны при передозировке, чем барбитураты, в мень­шей мере вызывают привыкание и зависи­мость, поэтому практически полностью вытес­нили последние из фармакологической прак­тики. Однако производные бензодиазепама об­ладают такими побочными эффектами, как ухудшение памяти и развитие физической за­висимости у некоторых больных.¹² Появление в клинической практике новых препаратов данного класса, например, буспирон, позволи­ло оказать воздействие на серотониновые сис­темы.

Препараты бензодиазепинового ряда В настоящее время в клинической практике применяется большое количество различных бензодиазепинов, как препараты длительного действия (хлордиазепоксид и диаз^язам), так и препараты средней продолжительности дейст­вия (например, лоразепам, алпразолам, клона-зепам). Также бензодиазепины различаются по выраженности действия: обладают мощным эффектом (лоразепам, алпразолам, клоназе-пам), или относятся к слабым транквилизато­рам (оксазепам и хлордиазепоксид). Диазепам по уровню клинического эффекта занимает промежуточную позицию.

С данными вариациями связаны и некоторые небольшие различия в фармакологических свойствах, например, лоразепам в гораздо бо­лее сильной степени оказывает влияние на па­мять.¹⁸

Механизм действия бензодиазепинов связан с их влиянием на ингибирующую активность медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Таким образом, задействуется и опти­мизируется естественная ингибирующая систе­ма, в то время как барбитураты в высоких до­зах непосредственно подавляют данные систе­мы. Возможно, при передозировке этим объяс­няется большая безопасность бензодиазепинов по сравнению с барбитуратами. В настоящее время известно семейство рецепторов к бензо-диазепамам, эти рецепторы имеют диффузное распределение в головном мозге и расположе­ны на поверхности всех клеток, наибольшая плотность рецепторов отмечается в коре голов­ного мозга и лимбических структурах (эмоци­ональных центрах).¹⁴

Терапевтическая эффективность •бензодиазепи-нов при лечении тревожных расстройств была продемонстрирована в многочисленных клини­ческих испытаниях.¹⁶ Однако в группе боль­ных, принимавших плацебо, также наблюда­

лись случаи улучшения состояния и спонтан­ная ремиссия, что, видимо, было обусловлено изменением внешних обстоятельств. Таким об­разом, реальный терапевтический эффект сле­дует считать менее значимым. Особенно ус­пешно данные препараты применяются при лечении женщин пожилого возраста, которые, как известно, часто подвержены тревожным расстройствам. Также было проведено не­сколько клинических исследований с целью выявить возможные долговременные терапев­тические эффекты производных бензодиазепи-на.

Все производные бензодиазепина ухудшают психомоторные и когнитивные функции, боль­ные могут предъявлять жалобы на усталость и сонливость.¹⁶ Многие побочные явления со вре­менем сглаживаются, хотя есть основания предполагать, что некоторые когнитивные эф­фекты (например, ухудшение памяти) продол­жают сохраняться. Тревожные расстройства са­ми по себе ухудшают функциональные аспекты психики, поэтому у больных, симптоматика которых улучшается на фоне приема препара­та, может не отмечаться выраженного ухудше­ния или даже наблюдается улучшение психо­моторных и когнитивных функций. Бензодиа­зепины и алкоголь взаимно усиливают дейст­вие друг друга, что вызывает серьезные нару­шения психомоторных и когнитивных функ­ций. Ухудшение состояния может также вызы­вать одновременный прием бензодиазепинов и нейролептиков, седативных антидепрессантов, наркотических анальгетиков, антигистамин-ных препаратов. При передозировке развивает­ся угнетение дыхательной системы.

У некоторых больных прием бензодиазепинов вызывает парадоксальный ответ: у болыдк раз­вивается тревожное состояние, они становятся враждебно настроенными или агрессивными, могут совершать социально опасные действия, приводящие к конфликтам с законом.

Отмена бензодиазепинов после нескольких не­дель терапии может вызывать временный "эф­фект отдачи", выраженный в повышении уров­ня тревожности и мышечном напряжении. Синдром отмены особенно выражен после пре­кращения приема бензодиазепинов средней продолжительности действия, хотя также мо­жет отмечаться после отмены диазепама.¹⁷

Кроме того, синдром отмены может сопровож­даться гораздо более серьезными, не отмечав­шимися ранее симптомами,¹⁸ которые прояв­ляются через несколько дней после отмены препаратов. Как правило, данная симптомати­ка исчезает через несколько дней, хотя у не­большого числа больных она может сохранять­ся. Синдром отмены может выражаться: а) в психических расстройствах (тревога, бессонни­ца, панические расстройства, агорафобия); б) в соматических симптомах (сердцебиение, мы­шечное напряжение, потливость); в) в наруше­ниях восприятия (непереносимость громких звуков или яркого света), г) в недомогании; со­провождающемся снижением аппетита и поте­рей веса. У некоторых больных развивается депрессивное состояние. Редкими, но крайне серьезными осложнениями являются судорож­ные припадки и психозы. После терапии высо­кими дозами бензодиазепинов синдром отмены неизбежен. При лечении же терапевтическими

Клинико-фа'рмакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. Н. Lader

дозами синдром отмены отмечается примерно у трети больных.

Бензодиазепины известны как препараты, вы­зывающие лекарственную зависимость, во мно­гих странах они стали широко распространен­ным наркотическим веществом." При злоупот­реблении бензодиазепинами препараты могут применяться как отдельно, так и в комбинации с наркотическими анальгетиками или стимуля­торами при полинаркомании, принимаются пе-рорально, их можно вводить внутривенно или вдыхать через нос, подобно кокаину.

Несмотря на то что бензодиазепины остаются весьма популярными лекарственными средст­вами, продолжительность их применения ре­комендуется ограничивать, период терапии не должен составлять более четырех недель. Все большее значение придается поискам немеди­каментозных методов лечения.

Буспирон

Данный лекарственный препарат взаимодейст­вует с 5-НТ^д серотонинергическими синапса­ми. Буспирон является действенным анксио-литиком (транквилизатором) с отсроченным клиническим эффектом. При лечении боль­ных, ранее получавших длительную терапию

бензодиазепинами, препарат не столь эффекти­вен. Характерные побочные явления на фоне приема буспирона - головокружение, головная боль, тошнота. Седативная активность и взаи­модействие с другими психотропными препа­ратами отсутствуют.²⁰ Риск развития лекарст­венной зависимости и злоупотребления мини­мален, передозировка препарата не приводит к опасным для жизни последствиям.

В качестве транквилизаторов применяются так­же другие препараты, например, бета-адренобло-каторы, антидепрессанты (особенно ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики в низких дозах и антигистаминные препараты.

Выводы

Лекарственная терапия антидепрессантами и транквилизаторами остается областью интен­сивных научных исследований. В настоящее время мы знаем гораздо больше о серотонине и других медиаторах нервной системы, а также лучше понимаем их роль в механизмах разви­тия депрессии и тревожных расстройств.²¹ Ус­пехи научных исследований в этой области ис­пользуются для поиска новых методов терапии психических расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Baldessarini KJ. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy. J Clin Psychiatry. 1989; 50: 117-126.

2. Rudorfer MV, Potter WZ. Antidepressants. A comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the «newer» versus the «older» drugs. Drugs. 1989; 27; 713-738.

3. Blier P, de Montigny C, Chaput Y. Modifications of the sero-tonin system by antidepressant treatments: implications for the therapeutic response in major depression. J Clin Psychophar-macol. 1987; 7: 24S-35S.

4. Disalver SC. Antidepressant withdrawal syndromes; phenome­nology and pathophysiology. Acta Psychiatr Scand. 1989; 79:

113-117.

5. Orsulak PJ, Waller D. Antidepressant drugs: additional clini­cal uses. J Fam Pract. 1989; 28: 209-216.

6. Kerihuel JC, Dreyfus JF. Meta-analyses of the efficacy and tol-erability of the tricyclic antidepressant lofepramine. J Int Med Res. 1991; 19: 183-201.

7. Song F, Freemantle N, Sheldon ТА, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors; meta-analysis of efficacy and acceptability. Br Med J. 1993; 306: 683-687.

8. Committee on Safety of Medicine. Dystonia and withdrawal symptoms with paroxetine (Seroxat). Curr Probi Pharmacovigi lance. 1993; 19: 1.

9. Me Daniel KD. Clinical pharmacology of monoamine oxidase inhibitors. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 207-234.

10. Tollefson GD. Monoamine oxidase inhibitors: a review. J Clin Psychiatry. 1983; 44: 280-288.

11. Sullivan FA, Shulman KI. Diet and monoamine oxidase inhibitors: a re-examination. Can J Psychiatry. 1984; 29: 707-711.

12. Clinthome JK, Cizin IH, Balter MB, et al. Changes in popu­lar attitudes and beliefs about tranquilizers. Arch Gen psychiatry. 1986; 43: 527-532.

13. Curran HV. Benzodiazepines, memory and mood: a review. Psychopharmacol. 1991; 105: 1-8.

14. Sieghart W. ОАВАд receptors: ligand-gated Cl ion channels modulated by multiple drug-binding sites. TIPS. 1992; 13: 446-450.

15. Lyons JS, Larson DB, Hromco J. Clinical and economic eval­uation of benzodiazepines. A value analysis. Pharm Econ. 1992;

2: 397-407.

16. Saizman C. Behavioral side effects of benzodiazepines. In:

Kane JM, Lieberman JA. Adverse Effects of Psychotropics Drugs. New York; Guilford Press; 1992: 139-152.

17. Task Force Report of the American Psychiatric Association. Benzodiazepines. Dependence, Toxicity and Abuse. American Psychiatric Association, Washington DC; 1990.

18. Petursson H, Lader M. Dependence on Tranquillisers. Maudsley Monograph №28, Oxford University Press, Oxford, 1984.

19. Woods JH, Katz JL, Winger G. Benzodiazepines: use, abuse and consequences. Pharmacol Bev. 1992; 44: 151-157.

20. O'Hanlon J. Review of buspirone's effects on human perfo-mance and related variables. Eur Neuropsychopharmacol. 1991; 1:

489-501.

21. Harrington MA, Zhong P, Garlow SJ, et al. Molecular biolo­gy of serotonin receptors. J Clin Psychiatry. 1992; 53: 8-27.

Клинико-фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — M. H. Lader

Др. Philippe TELUER Ex-maitre de conferences Ancien Interne et Ancien Assitant des Hopitaux de Paris Specialiste en medecine nucleaire Centre de Medecine Nucleaire de 1'Artois Clinique Sainte-Catherine 62223 SAINTE-CATHERINE-LES-ARRAS

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства

В

настоящее время при разработке лекарствен­ных средств и изучении механизмов их дей­ствия все чаще используют специальные ра­диоизотопные методы исследований - однофотон-нуй эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) и позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ). Эти методы позволяют получить совершен­но новые медицинские и научные данные и с успе­хом применяются при проведении клинических и фармакологических исследований. Однако сегодня потенциал ОЭКТ или ПЭТ реализуется не в полной мере. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration - FDA) рекомендует использовать радиоизотопные методы для изучения тонких ме­ханизмов действия препаратов (в первую очередь -в области нейропсихофармаколог^) или выясне­ния побочных эффектов у некоторых категорий больных. Например, в 1988 г. ПЭТ головного моз­га была использована для изучения механизмов развития судорог на фоне приема препаратов, отно­сящихся к группе фторхинолонов. Возможно, что в ближайшем будущем эти объективные, неинва-зивные и репрезентативные методы будут приме­няться в экспериментальных и клинических иссле­дованиях большинства лекарственных средств, подлежащих регистрации и лицензированию. Бе­зусловно, ОЭКТ и ПЭТ представляют собой совер­шенно новые подходы, и их внедрение в повседнев­ную клиническую и лабораторную практику потре­бует определенных усилий и времени.

Для ускорения этого процесса необходима согласо­ванная работа фармацевтических компаний, науч­ных и клинических учреждений. В настоящее вре­мя лишь немногие фармакологические фирмы ис­пользуют при разработке и оценке эффективности новых лекарственных средств методы радиоизо­топных исследований - в первую очередь в таких областях, как кардиология и неврология. Совер­шенно ясно, что методы ОЭКТ и ПЭТ должны быть оптимизированы с учетом правил клинических ис­пытаний новых препаратов и требований повсе­дневной практики. Предложения по использова­нию этих методов при создании новых препаратов могут исходить от фармакологических компаний, научных учреждений или организаций, контроли­рующих качество новых лекарственных средств.