Приложение 3. Формулы и таблицы для коррекции регистрационных смещений, а также для тестирования и оценки сегрегационных отношений

Формулы и таблицы для коррекции регистрационных смещений, а также для тестирования и оценки сегрегационных отношений. Другие статистические проблемы и вычислительный пример

В приложении 2 описан метод тестирования сегрегационных отношений широко распространенных признаков (например, полиморфных вариантов). Приложение 3 содержит методы сегрегационного анализа редких признаков (в частности, моногенных заболеваний), включая коррекцию смещений, возникающих вследствие особенностей регистрации семей. Как объяснялось в разд. 3.3, сегрегационный анализ можно проводить двумя разными способами: путем тестирования эмпирических данных на соответствие заданному теоретическому сегрегационному отношению и с помощью оценки сегрегационных отношений.

В обоих случаях необходима коррекция смещений, обусловленных способом сбора данных. Следует различать два типа регистрации семей: единичный отбор (k = 0) и полный или усеченный отбор (k = 1). При единичном отборе (k = 0) каждая семья регистрируется через единственного пробанда. Примерами могут служить семейные исследования, основанные на больных в стационарах. При полном или усеченном отборе (k = 1) регистрируются все пораженные индивиды в популяции. Коррекция сегрегационных отношений необходима потому, что в выборку не попадут сибства, в которых нет пораженных детей, хотя при гетерозиготности одного (в случае доминантного или Х-сцепленного рецессивного признака) или обоих (в случае рецессивного признака) родителей это принципиально возможно.

Ниже описываются методы тестирования соответствия теоретически ожидаемых и наблюдаемых сегрегационных отношений, а также методы оценки сегрегационных отношений. В основном мы следуем Кэлину (1955) [729]. Рекомендуемый здесь метод подразумевает использование калькулятора, предпочтительно программируе-

мого, в противном случае следует иметь таблицы Кэлина. Сначала будут описаны методы сегрегационного анализа. Затем мы обсудим некоторые проблемы, возникающие вследствие генетической гетерогенности и примеси спорадических случаев. Кроме того, мы рассмотрим, как изучаются эффекты порядка рождения, и продемонстрируем соответствующие методы на примере опубликованного популяционного исследования глухонемоты в Северной Ирландии. Наконец, мы проанализируем некоторые более сложные проблемы регистрации, возникающие в связи с миграцией семей, а также в случаях, когда семьи охватывают более одного сибства.

На первый взгляд рекомендация следовать принципу «сделай сам», игнорируя существующие методы сегрегационного анализа, многие из которых уже реализованы в виде компьютерных программ (например, программа Мортона SEGRAN), может показаться старомодной. Однако исследователь, который берет на себя труд самостоятельно пройти все этапы такого анализа, будет вознагражден способностью критически оценить получаемые результаты с учетом особенностей и возможных изъянов своих данных. Те читатели, которые имеют доступ к персональному компьютеру (PC) и знакомы с алгоритмическим языком BASIC, могут легко написать программу в соответствии с описываемыми ниже методами.

Тестирование эмпирических семейных данных на соответствие заданному сегрегационному отношению. В этом подходе наблюдаемые численности r пораженных в сибствах размера s сравниваются с их ожидаемыми значениями E_s(r). Ожидаемые значения вычисляют по формулам sp/(l — q^S) (для полного или усеченного отбора, k = 1)