Механизмы резистентности к противотуберкулёзным препаратам

Особенности патогенеза туберкулёза и биологии возбудителя (медленная пролиферация, длительное персистирование в организме и последующая реактивация инфекции) накладывают определенные отпечатки на формирование устойчивости у микобактерий. Из-за крайне ограниченных возможностей генетического обмена между микобактериями формирование у них резистентности практически всегда связано с накоплением хромосомных мутаций в генах, кодирующих мишени действия препаратов.

Терминология антибиотикоустойчивости микобактерий отличается некоторыми особенностями, что связано с чисто практическими задачами. Согласно рекомендациям ВОЗ, в зависимости от того, получал ли пациент специфическую противотуберкулёзную терапию до выделения возбудителя, различают первичную и приобретённую устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, то устойчивость расценивают как приобретённую. В тех случаях, когда невозможно достоверно установить факт применения противотуберкулёзных препаратов, используют термин «начальная» устойчивость. К множественно устойчивым микобактериям относят микроорганизмы, устойчивые, как минимум, к рифампицину и изониазиду – Multy Drag Resistans (MDR – ТВ - резистентность к 1-2 препаратам).

Риск развития мутаций, опосредующих устойчивость, составляет: 3,32 x 10^-9 на одно деление клетки для рифампицина; 2,56 x 10^-8 - для изониазида; 2,29 x 10^-8- для стрептомицина; 1,0 x 10^-7- для этамбутола. Риск одновременного развития устойчивости к двум препаратам меньше чем 10^-15. Вероятность такого события крайне низка, особенно, если учесть тот факт, что обсемененность микобактериями очага инфекции обычно не превышает 10⁸ КОЕ. Учитывая приведённые факты, формирование у микобактерий множественной устойчивости (XDR – ТВ - туберкулез с суперустойчивостью) связывают с нарушением режимов антибактериальной терапии, хотя прямых доказательств этому нет.

С точки зрения природной чувствительности к АМП, микобактерии представляют собой не совсем однородную группу. Так, «атипичные» микобактерии M.avium-intracellulare устойчивы к изониазиду и пиразинамиду, микроорганизмы группы M.chelonae устойчивы к изониазиду, пиразинамиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу. Но, с другой стороны, перечисленные микроорганизмы высокочувствительны к макролидам - азитромицину и кларитромицину, эти АМП составляют основу терапии соответствующих инфекций. Микроорганизмы группы M.chelonae также чувствительны к тетрациклинам и сульфаниламидам.