Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты

Порфирия (17600) [1282; 1217] - понижение ферментативной активности. Установлено, что различные варианты доминантной порфирии (табл. 4.25) являются следствием ферментативных дефектов на определенных этапах биосинтеза гема или порфирина. В каждом конкретном случае ферментативная активность составляла около 50% нормальной, как у обычных гетерозигот.

Патофизиология этой группы заболеваний изучена на примере острой перемежающейся порфирии. Многие больные, у которых понижена активность порфобилиноген-дезаминазы, не страдают характерными для порфирии болями в области живота и нейропатией. Появление этих симптомов наблюдается при повышенной активности синтетазы δ-аминолевуленовой кислоты (АЛК), первого фермента на пути биосинтеза порфирина, который определяет скорость всего процесса. Существовало мнение, что первичным нарушением при острой перемежающейся порфирии является как раз нарушение регуляции, приводящее к избыточному синтезу этого фермента. Биосинтез синтетазы АЛК индуцируется многими препаратами, например барбитуратом, стероидными гормонами и т. д., и в норме репрессируется конечным продуктом синтеза - гемом. Последний этап биосинтеза гема катализируется ферментом уропорфириноген-синтетазой. При острой перемежающейся порфирии уровень фермента понижен, что приводит к снижению синтеза гема и в свою очередь к повышению активности АЛК-синтетазы. Вдвое сниженная активность фермента в этом случае недостаточна для нормального функционирования всей цепи биосинтеза, особенно в условиях стимуляции препаратами типа барбитуратов. В отличие от многих других ферментативных нарушений при острой перемежающейся порфирии мутация нарушает реакцию, которая играет ключевую роль во всем биосинтетическом пути.

Вполне возможно, что другие химические агенты и метаболиты также способны влиять на этот путь биосинтеза. Такое допущение делает понятным тот факт, что лишь у некоторых людей с пониженным уровнем фермента развиваются симптомы заболевания. Кроме того, сам принцип репрессии используется для терапии заболевания. Больным вводят гематин, который служит источником гема и ингибирует АЛК-синтетазу. Было показано, что снижение активности АЛК-синтетазы коррелирует с улучшением состояния больных.

Повышенная ферментативная активность при подагре. При довольно редко ветре-

122 4. Действие генов

чающейся доминантной разновидности подагры наблюдается повышение активности фосфорибозил-пирофосфат—трансферазы. Это связано со структурным изменением в молекуле фермента [990]. Аномальный фермент отличается от нормального по иммунологическим и электрофоретическим характеристикам. Вполне возможно, что первичное нарушение затрагивает непосредственно структуру фермента.