Аномальная агрегация субъединиц

Дисфибриногенемии (13480) [1112]. Для этой группы заболеваний характерно, что все симптомы проявляются у гетерозигот. Если такие гетерозиготы несут мутацию в гене, кодирующем белок с субъединичной структурой, то в организме будет присутствовать смесь мутантных и немутантных молекул. Вследствие этого нарушается формирование белкового агрегата (рис. 4.70). При некоторых формах дисфибриногенемии мутации, изменяющие молекулы фибриногена, приводят к кровотечениям. У определенных мутантных форм фибриноге-

Рис. 4.70. Схема агрегации полипептидных цепей у здоровых людей и у мутантов -гетерозигот. А. Индивид гомозиготен, синтезируются только нормальные полипептиды. Б. Индивид гетерозиготен, нормальные и аномальные полипептиды синтезируются в равных количествах; сборка белка нарушена.

на измененным оказывается участок, ответственный за агрегацию с образованием фибрина. Например, при мутации Detroit имеется аминокислотная замена в сайте, ответственном за превращение фибриногена в фибрин, она обусловливает сильные кровотечения у больных с таким генотипом [1007]. Хотя при большинстве аномалий фибриногена количество этого белка не отличается от нормы, известен случай, когда уровень фибриногена был снижен из-за уменьшения времени жизни молекулы, что, вероятно, связано с ее нестабильностью [1210]. Некоторые генетические аномалии фибриногена считаются причиной тромбозов, однако не известно, какие именно мутации повышают свертываемость крови. Большая часть вариантов фибриногена не связана с клиническими осложнениями. Очевидно, что для выяснения взаимосвязи структуры и функции молекулы фибриногена необходимы дальнейшие исследования аминокислотных замен, характерных для фибриногенемий.