Раздел 5. Факторы, влияющие на токсичность 4 страница

Реакции II фазы метаболизма. Процессы коньюгации ксенобиотиков с глюкуронидом, сульфатом, глутатионом, ацетатом в значительно меньшей степени модифицируются в процессе коергизма. Тем не менее острое отравление дихлорэтаном или хроническая интоксикация этанолом сопровождаются истощением запасов глутатиона, что приводит к временному снижению резистентности в отношении других токсикантов. Реакции ацетилирования гидразина и его производных, прокаинамида, сульфаниламидов подавляется как при остром, так и хроническом приеме алкоголя.

1.2.3.2. Повреждение органов и тканей, метаболизирующих ксенобиотики

Целый ряд известных токсикантов (фосфор, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, тиоацетамид и др.) помимо жирового перерождения печени вызывают и поражение энзиматических систем, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. До 30% случаев острого поражения печени связано с приемом лекарств (см. раздел "Гепатотоксичность"). Поражение печени происходит либо исходным веществом, либо продуктами его метаболизма. К типичным представителям лекарств-гепатотоксикантов принадлежат хлорпромазин, толбутамид, хлорпропамид, метилтестостерон, аймалин, метотрекст, салицилаты, витамин А, сульфонамиды. Все эти вещества могут существенно повлиять на токсикокинетику и токсичность других ксенобиотиков. В опытах на животных установлено, что фенобарбитал может вызвать некроз печени, если одновременно назначают высокие дозы парацетамолла, изониазида, ипрониазида, фуросимида. Установлено, что не смотря на значительные повреждения печени, биотрансформация таких веществ как амидопирин, салициловая кислота, пентобарбитал может и не нарушаться. Из этого следует, что связь между детоксицирующей и другими функциями печени не является абсолютной.

1.2.3.3. Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Некоторые ксенобиотики могут увеличивать активность энзимов, участвующих в биотрансформации других чужеродных соединений, т.е. выступать в роли индукторов (см. выше). Как правило, к числу индукторов относятся вещества с различным строением, но растворяющиеся преимущественно в липидах и имеющие большой период полувыведения (таблица 6).

Таблица 6. Некоторые лекарственные препараты, обладающие свойствами индукторов и ингибиторов энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Индукторы	Ингибиторы
барбитураты карбамазепин хлоралгидрат дифенилгидантион мепробамат ницетамид нитроглицерин фенилбутазон рифампицин спиронолактон перфтордекалин	Аллопуринол хлорамфеникол диэтилстильбэстрол дисульфирам изониазид метирапон нортриптилин

Благодаря низкой специфичности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики, многие индукторы повышают скорость метаболизма не только чужеродных, но и эндогенных веществ.

Выраженность индукции в значительной степени определяется видовыми и индивидуальными особенностями организма и является дозо-зависимым эффектом. Как правило, периоду активации энзимов (продолжительность: 24 - 72 часа), при назначении индукторов, предшествует кратковременный (до 6 - 12 часов) период угнетения их активности. Ингибиторы микросомальных энзимов блокируют эффект индукторов.

Так как следствием метаболизма может являться и детоксикация и биоактивация вещества, то и токсикологические последствия индукции ферментов биопревращения при воздействии различных ксенобиотиков на организм не однозначны (таблица 7).

Таблица 7. Изменение токсичности некоторых фосфорорганических инсектицидов для белых крыс на фоне предварительного приема фенобарбитала (50 мг/кг в течение 5 дней)

Вещество	Величина ЛД50 (мг/кг)	Соотношение ЛД50 в опытной и контрольной группах
Контроль	Опыт (прием Фенобарбитала)
Паратион	2,5	7,3	2,9
Метилпаратион	7,0	8,0	1,1
Систокс	1,4	5,8	4,1
Гутион	8,7	11,4	1,3
Делнав	17,2	118,7	6,9
Фосдрин	1,2	2,4	2,0
Этион	25,9	302,6	11,7
Тритион	10,1	66,5	6,6
ОМПА	28,7	14,5	0,5
Малатион	619,4	949,9	1,5
Фолекс	124,0	171,9	1,4

(K.P. DuBois, F. Kinoshita, 1968)

1.2.3. Коергизм веществ при их выведении

1.2.3.1. Выведение через почки

Вещества, повышающие артериальное давление и усиливающие почечный кровоток (дофамин, пурины, сердечные гликозиды и др.) ускоряют процесс почечной фильтрации ксенобиотиков, несвязанных с белками плазмы крови. Вытеснение коергистом ксенобиотика из связи с протеинами крови также увеличивает скорость их выведения.

1.2.3.1.1. Канальцевая реабсорбция

При угнетении салюретиками канальцевой реабсорбции воды и электролитов уменьшаются предпосылки, в силу снижения концентрации, для обратной диффузии токсикантов и их метаболитов из первичной мочи в кровь. Одновременно уменьшается время контакта выводимых веществ с эпителием почечных канальцев, что также способствует ускоренному выведению ксенобиотиков с мочой (форсированный диурез).

Решающим фактором, определяющим скорость выведения многих веществ через почки, является рН мочи, изменяющаяся в норме от 4,5 до 7,5. При длительном назначении молочнокислого натрия, ацетата натрия, аскорбиновой кислоты кислотность мочи увеличивается; антациды, триметамол и др. вызывают ощелачивание мочи. Как уже указывалось, с изменение рН значительно изменяется степень ионизации слабых кислот с рК_а от 3,0 до 7,0 и оснований с рК_а от 7,5 до 10,5. Изменение степени диссоциации соединений сказывается на их растворимости в воде и липидах. Вследствие этого вещества, подщелачивающие мочу угнетают реабсорбцию слабых кислот и активируют - слабых оснований и, напротив, вещества понижающие рН мочи угнетают реабсорбцию оснований и активируют - слабых кислот.

1.2.3.1.2. Канальцевая секреция

Канальцевая секреция представляет собой активный процесс, при котором коергисты могут выступать в качестве конкурентов за системы переносчиков в почках. Система переноса органических анионов обеспечивает секрецию целого ряда биологически активных веществ (см. раздел "Токсикокинетика").

В таблице 8 представлены данные, демонстрирующие замедление элиминации почками пенициллина при одновременном назначении ряда других веществ.

Таблица 8. Влияние некоторых веществ на скорость элиминации почками пенициллина (600 мг/кг) у человека.

Препараты (суточная доза, г)	Период полувыведения (мин)
до препарата	после препарата
пробеницид (2,0)	40,4	104,3
фенилбутазон (0,6)	42,8	102,2
сульфинпиразон (0,6)	42,6	70,3
индометацин (0,075)	42,7	52,2

Переносчики соединений свойствами слабых оснований участвуют элиминации таких веществ как хинин, хинидин, имипрамин, неостигмин и т.д. Возможно их взаимное влияние на скорость элиминации.

1.2.3.2. Печеночная экскреция

Гепатоциты, как и клетки почечного эпителия, с помощью низкоселективных транспортных систем, ускоряют выведение из печени в желчь некоторых анионов и катионов. Здесь также существует возможность конкуренции между ксенобиотиками за систему переноса через биологические барьеры. Так, желчегонные вещества блокируют выведение билирубина; бромсульффталеин понижает билиарную экскрецию варфарина. Однако токсикологическое значение этого феномена невелико, поскольку явление внутрипеченочной циркуляции нивилирует развивающийся эффект.

1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма

1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов

Коергизм веществ на уровне рецепторов может реализовываться следующими способами:

- путем действия на один и тот же рецептор биологически активной макромолекулы (энзима, ионного канала, рецептора эндогенного биорегулятора); участвующие коергисты выступают в качестве агонистов или конкурентных антагонистов;

- путем действия на разные сайты связывания одного и того же рецептора биологически активной молекулы; участвующие коергисты выступают либо в качестве агонистов, либо неконкурентных антагонистов.

Интерпретация феномена коергизма на уровне рецепторов возможна с нескольких позиций.

1. Классическая модель основывается на представлении об известном химическом подобии агонистов и антагонистов и их комплементарности к соответствующим рецепторам. Концепция подтверждается рядом наблюдений над действием серий препаратов, возбуждающих и блокирующих синаптические рецепторы нейромедиаторов центральной и периферической нервной системы (холинергические, катехоламинергические, ГАМК-ергические и др.). Конкурентные антагонисты имеют большую молекулярную массу, чем агонисты, и образуют более прочную связь с рецепторами, блокируя их.

2. Конформационная модель исходит из того, что рецептор может находиться в двух состояниях: активном (R⁺) и неактивном (R^-), между которыми в норме существует динамическое равновесие. Активный рецептор взаимодействует с агонистом, неактивный - преимущественно с антагонистом. Вследствие такого взаимодействия агонисты сдвигают равновесие в сторону преобладания активной формы рецептора, антагонисты - неактивной. Частичные агонисты могут взаимодействовать с обеими формами рецептора, следовательно, одновременно и возбуждать и блокировать систему (рисунок 2).

Рисунок 2. Взаимодействие рецептора с агонистом и антагонистом:

1. Агонист сдвигает равновесие в сторону R⁺

2. Антагонист сдвигает равновесие в сторону R

3. Частичный агонист частично изменяет соотношение R⁺ и R

4. Конкуренция между агонистом и антагонистом

Эта модель позволяет понять, почему между агонистами и антагонистами должны существовать структурные различия. В некоторых случаях равновесие между состояниями R^- и R⁺ рецепторов определяется факторами окружающей среды. Так, состояние опиатных рецепторов in vitro определяется концентрацией ионов натрия в инкубационной среде. Действие неэлектролитов на липидные мембраны также, возможно, сопровождается изменением соотношения активной и неактивной форм рецепторов в нервной системе.

Возможны и другие гипотезы, объясняющие явление коергизма на уровне рецепторов.

1.3.1.1. Конкуренция за рецепторы одного типа

Принципиально возможные механизмы конкуренции двух токсикантов на уровне рецептора представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Механизмы конкуренции двух токсикантов на уровне рецептора

В качестве рецептора для токсикантов (А, В) могут выступать активный (Е) и аллостерический (R) центры энзима, участвующего в превращении субстрата (S) и собственно рецепторы для эндогенных биорегуляторов (нейромедиаторов, гормонов). Биологическая активность энзима проявляется скоростью превращения субстрата, рецепторного протеина - инициацией физиологической реакции (выделение секрета железой, сокращение мышечного волокна, изменение потенциала биологической мембраны и т.д.)

При изучении серии веществ по их способности конкурировать за рецептор можно прийти к определенным типам коергизма (таблица 9).

Таблица 9. Типы коергизма токсикантов при действии на рецептор

Действие на биосистему только А	Действие на биосистему как А, так и В	Изменение эффекта	Вид коергизма
++ ++ ++	++ +	- --	конкурентный синергизм конкурентный дуализм конкурентный антагонизм

1.3.1.2. Коергизм при действии ксенобиотиков на разные участки рецепторной молекулы

Низкомолекулярные вещества способны атаковать биологически активные протеины различными способами. Образуемые при этом связи токсиканта и протеина являются как специфическими (с активным центром энзима, аллостерическим центром энзима, рецепторной структурой и т.д.), так и неспецифическим (с сульфгидрильными, гидроксильными, аминогруппами белков и т.д.). Рецепторный ареал биологически активного протеина часто представляет собой относительно небольшой участок связывания субстрата и окружающий его периферический отдел. Решить вопрос о специфичности и неспецифичности (конкурентности и неконкурентности) действия токсиканта на рецепторную молекулу, как правило, чрезвычайно сложно. Лишь для некоторых энзимов и рецепторных протеинов изучены молекулярные механизмы их взаимодействия с отдельными токсикантами. Так, установлены закономерности взаимодействия ФОС с активным центром холинэстеразы и влияние так называемых реактиваторов холинэстеразы (оксимов) на этот процесс (см. раздел "Противоядия").

Показано, что морфин и N-аллилморфин очевидно реагируют с различными участками одной и той же молекулы опиатного рецептора. Антагонизм между веществами, по-видимому, основан на том, что рецептор к морфину при взаимодействии с одним из этих соединений принимает конформацию, затрудняющую взаимодействие с другим.

N-этилмалеинимид, р-хлормеркуробензоат, цистеин, ионы ртути и мышьяка и другие вещества способны связываться с SH-группами белковых молекул, изменяя их конформацию. Таким образом, функциональные свойства молекул изменяются вследствие модификации структуры рецептора.

В холинэргических рецепторах пункт связывания ацетилхолина соседствует с -S-S- связью белковой молекулы, восстановление или окисление которой оказывает влияние на способность рецептора взаимодействовать с АХ. Восстановить дисульфидную связь можно с помощью -меркаптоэтанола, окислить - гипосульфитом натрия. В опытах in vitro оба вещества существенно изменяют реакцию биопрепаратов на ацетилхолин, а также токсиканты, обладающие холиномиметической и холинолитической активностью.

Различные функциональные группы белков легко взаимодействуют с алкилирующими агентами, например с ипритами, формальдегидом, промежуточными продуктами метаболизма хлорированных углеводородов (дихлорэтан и т.д.), арсенидами, солями ртути и т.д. По большей части это ковалентные, и, следовательно, практически необратимые связи. Если рецепторная структура инактивирована за счет ковалентного связывания с токсикантом, то восстановление её активности возможно только путем синтеза de novo.

В ходе токсикологических экспериментов при изучении коергизма между неконкурентными токсикантами, как правило, выявляется их способность одновременно изменять как сродство биомишени к эндогенным субстратам и ксенобиотикам-агонистам, так и активность соответствующей биомолекулы.

1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма

Часто в основе коергизма лежит взаимодействие токсикантов с различными структурами, связанными функционально. Выраженность этой функциональной связи может быть различной. Это могут быть биомолекулы, входящие в структуру синапса (пресинаптические рецепторы, регулирующие выброс нейромедиатора и его обратный захват, ферменты, разрушеющие нейромедиатор в синапсе, постсинаптические рецепторы, взаимодействующие с нейромедиатором и т.д.), рецепторы различных синаптических образований, участвующие в регуляции клетки или органа (холинергические и катехоламинергические системы миокарда, различные нейромедиаторные системы ЦНС и т.д.), биомишени для токсикантов, локализованные в различных анатомических образованиях, связанных функционально (нервная ткань - мышечная ткань; сосудистая система - почки и т.д.). Если токсиканты действуют на различные рецепторные системы и при этом усиливают эффект со стороны биологической системы (клетки, ткани, органа, организма в целом), то говорят о функциональном (физиологическом) синергизме; если эффект ослабляется - о функциональном (физиологическом) антагонизме. Так, ингибиторы холинэстеразы усиливают проведение нервного импульса в холинэргических синапсах, холинолитики подавляют этот процесс. Вещества, относящиеся к упомянутым группам, являются функциональными антагонистами (действуют противоположным образом в пределах одной анатомической структуры - синапса). Одновременное назначение -адреноблокаторов и диуретиков сопровождается выраженным снижением артериального давления - на лицо функциональный синергизм веществ.

2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма

Для представления данных отражающих коергизм веществ можно использовать различные диаграммы, например комбинационный квадрат (Loewe).

Изучается соотношение доз коергистов "А" и "В" при их совместном действии, по показателю - способность вызывать некий определенный эффект, оцениваемый количественно (например ЛД₅₀ или ЕД₅₀). В системе координат, где абсцисса - относительная доза "А", а ордината - относительная доза "В", выстраивается линия, связывающая дозы "А" и "В", которые вызывают при совместном введении определенный эффект (например, 50% летальность в группе экспериментальных животных). Эта линия называется изоболой. По её виду можно судить о характере коергизма между веществами. Как правило, диаграмма Loewe позволяет осуществлять сравнение веществ с близким механизмом действия (рисунок 4).

Рисунок 4. Комбинационный квадрат Loewe с 4 изоболами:

1. Аддитивный синергизм;

2. Сверхаддитивный синергизм - потенциация;

3. Относительный антагонизм;

4. Абсолютный антегонизм.

Ордината: относительные дозы "В", вызывающие эффект установленной интенсивности в присутствии "А".

Абсцисса: относительные дозы "А", вызывающие аналогичный эффект аналогичной интенсивности в присутствии "В".

Возможно и иное представление получаемых данных (рисунок 5). В данном случае по оси абсцисс откладывают соотношение относительных доз "А" и "В", а по оси ординат выраженность эффекта, развивающегося при совместном введении токсикантов, также в относительных величинах (части от максимального).

Рисунок 5. Выраженность эффекта при совместном действии "А" и "В" в различных дозах

3. Токсикологическое значение явления коергизма

1. На производстве, в быту или в природных условиях на человека, как правило, одновременно действует большое количество химических веществ. Поскольку существует явление коергизма практически никогда эффект такого сочетанного действия не является простой суммой эффектов, наблюдаемых при изолированном воздействии каждого из токсикантов в отдельности. Это существенно затрудняет нормирование химических воздействий (определение ПДК и т.д.) и вообще снижает научную ценность токсикометрических данных, полученных применительно к одному токсиканту, для принятия экспертных решений. Явление коергизма - одна из основных причин значительной неопределенности суждений при оценке риска, связанного с действием вредных факторов на организм, популяцию, экосистему. В особо ответственных случаях приходится специально изучать в эксперименте последствия воздействия на биосистему определенных смесей, однако ограниченность такого подхода очевидна.

2. Явление коергизма лежит в основе разработки средств этиотропной (антидоты), патогенетической и симптоматической терапии отравлений. В качестве средств, эффективных при интоксикации тем или иным веществом, могут выступать лишь химические соединения, обладающие антагонистическими отношениями с токсикантом, развивающимися по одному из рассмотренных выше механизмов.

ГЛАВА 5.5. АНТИДОТЫ (ПРОТИВОЯДИЯ)

В клинической токсикологии, как и в других областях практической медицины, в качестве лечебных, используют симптоматические, патогенетические и этиотропные средства терапии (таблица 1). Поводом для введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления интоксикации, при этом одно и то же лекарство порой можно вводить отравленным совершенно разными токсикантами.

Таблица 1. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ

СРЕДСТВА	НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Этиотропные	А. Химический антагонизм - нейтрализация токсиканта Б. Биохимический антагонизм - вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом; - другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата В, Физиологический антагонизм - нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.) Г. Модификация метаболизма токсиканта
Патогенетические	- модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции; - устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики; - нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния; - нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров; - прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др.
Симптоматические	- устранение боли судорог психомоторного возбуждения - нормализация дыхания - нормализация гемодинамики и др.

Специфичность лекарств, в отношении действующих токсикантов убывает в ряду: этиотропное - патогенетическое - симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность применяемых средств. Этиотропные препараты, введенные в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют проявления интоксикации. Симптоматические средства устраняют лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение (Таблица 2).

Таблица 2. Различия ожидаемых эффектов от использования средств этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций

Средства	Ожидаемый эффект	Примеры
Этиотропные	Ослабление или устранение всех проявлений интоксикации	Устранение (или полное предотвращение развития) признаков отравления цианидами при своевременном введении метгемоглобинообразователей (азотистокислого натрия, диметиламинофенола)
Патогенетические	Ослабление или устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен	Временное улучшение состояние (частичное устранение признаков гипоксии головного мозга) пораженных удушающими веществами (хлором) при ингаляции кислорода
Симптоматические	Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации	Устранение судорожного синдрома, вызванного фосфорорганическим соединением, с помощью больших доз диазепама

В токсикологии, термину этиотропное средство терапии, тождествен термин антидот (противоядие).

Антидотом (от Antidotum, "даваемое против") - называется лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта (В.М. Карасик, 1961).

1. История вопроса.

В старой медицине многие болезни рассматривались как отравления, а потому эффективные против них лекарства называли антидотами. Под ядом обычно понимали всё, что вызывает болезни, в том числе неизвестные в те времена инфекции. Представления о механизмах действия ядов вплоть до конца 18 века также отличались от современных. Отравление рассматривали как результат механического повреждения органов невидимыми частицами яда. Представление о том, что существуют вещества, которые имеют невидимую остроту, ранящую живое тело, позже "подкрепилось" тем, что при микроскопировании различных солей обнаруживались кристаллы, имеющие форму мечей, копий и т.д. Такие представления побуждали использовать в качестве антидотов вещества, которые могли смягчить ядовитую остроту. Вот почему врачи так часто назначали смягчающие средства - жиры и слизи при отравлениях, например, мышьяком. Таким антидотам приписывали способность оказывать не только местное, но и благоприятное действие при резорбции.

Другое распространенное воззрение на отравление зиждилось на гуморальной теории патологии. В классификации ядов, предложенной ещё Галеном, различались группы охлаждающих, согревающих, вызывающих гниение ядов, а противоядиями против них считались вещества, которые по воззрениям гуморалистической теории могли восстановить нарушенное в организме равновесие качеств: теплое против холодного (бобровая струя - тёплое средство - против опия - средство холодное).

Бытовало представление, что противоядие должно изгонять яд из тела, поскольку нарушение здоровья вызывается некой болезнетворной, подлежащей удалению, материей. С этим представлением связано широкое использование лекарств, вызывающих рвоту потоотделение, слюнотечение. Важнейшим лечебным мероприятием на протяжение многих веков было кровопускание.

Следует упомянуть о противоядиях, которым столетиями приписывалась сказочная сила. Такими считались знаменитые териаки - антидоты средних веков и эпохи Возрождения. В состав териак входили многочисленные компоненты (до 200) самой невероятной природы. Способ их приготовления держался в секрете и требовал длительного времени, поскольку зелье должно было "настояться".

Современная история антидотов началась в XIX веке, когда с развитием химии и внедрением эксперимента в практику медицинских исследований, разработка этих средств встала на научную основу.

2. Характеристика современных антидотов

По сути, любой антидот - химическое вещество, предназначенное для введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то есть коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду. Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на организм другого, но не наоборот. Так, обратимые ингибиторы холинэстеразы при профилактическом введении ослабляют действие фосфорорганических веществ, но фосфорорганические вещества не являются антагонистами обратимых ингибиторов. В этой связи антидоты внедряются в практику после тщательного выбора оптимальных сроков и доз введения на основе глубокого изучения токсикокинетики ядов и механизмов их токсического действия.

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (таблица 3).

Таблица 3. Противоядия, используемые в клинической практике

Вид антагонизма	Противоядия	Токсикант
1.Химический	ЭДТА, унитиол и др. Со-ЭДТА и др. азотисто-кислый Na амилнитрит диэтиламинофенол антитела и Fab- фрагменты	тяжелые металлы цианиды, сульфиды -//- -//-   гликозиды ФОС паракват токсины
2.Биохимический	кислород реактиваторы ХЭ обратим. ингибит. ХЭ пиридоксин метиленовый синий	СО ФОС ФОС гидразин метгемоглобино-образователи
3.Физиологический	атропин и др. аминостигмин и др.   сибазон и др. флюмазенил налоксон	ФОС, карбаматы холинолитики, ТАД, нейролептики ГАМК-литики бензодиазепины опиаты
4.Модификация метаболизма	тиосульфат Na ацетилцистеин этанол 4-метилпиразол	цианиды ацетаминофен метанол, этиленгликоль

2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия

Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ:

1. Химический;

2. Биохимический;

3. Физиологический;

4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.