Антимикробты химиотерапия кезіндегі асқынулар

Барлық дәрі-дәрмектер сияқты, әрбір антимикробты химиопрепараттар тобының макроорганизмге, микробтарға және басқа дәрілік заттарға да жанама әсері болады.

Макроороганизмге қатысты асқынулар. Препараттардың уытты әсері. Бұл асқынудың дамуы препараттың қасиетіне, оның дозасына, енгізу жолына, науқас жағдайына байланысты және антимикробты химиотерапевтік препаратты жүйелі түрде ұзақ қолданғанда, ағзада оның жиналуына жағдай болғанда болады. Әсіресе мұндай асқынулар, препараттың әсер ету нысанасы құрамы немесе құрылымы бойынша макроорганизм жасушасының сәйкес құрылымына ұқсас процестернемесе құрылымдар болғанда жиі болады. Антимикробты препараттардың уытты әсеріне балалар, жүкті әйелдер, әрі бүйрек, бауыр қызметтері бұзылған науқастар жиі шалдығады.

Уытты жанама әсері мынадай көріністермен байқалады: нейротоксикалық (мысалы, гликопептидтер мен аминогликозидтер ототоксикалық яғни, есту нервіне әсер етіп, кереңдікке әкелуі мүмкін); нефротоксикалық (полиендер, полипептидтер, аминогликозидтер); жалпы улық (саңырауқұлаққа қарсы препараттар – полиендер, имидазолдар); қан түзуді тежеу (тетрациклиндер, сульфаниламидтер, левомицетин, хлорамфеникол, оның құрамында сүйек кемігі қызметінің супрессоры - нитробензен бар); тератогенді [аминогликозидтер, тетрациклиндер балалар мен ұрықтың шеміршегін және сүйек дамуын тіс эмалі қалыптасуын бұзады, левомицетин хлорамфеникол - нәрестелерге уытты, олардың бауыр ферменттері толық жетілмеген («синдром серого ребенка»), хинолондар- дамып келе жатқан шеміршек пен дәнекер тініне әсер етеді].

Антибиотиктер ятрогенді аурулардың дамуында алдыңғы орын алады. Олардың шығу тегі әр түрлі, көп жағдайда аллергиялық, иммунологиялық, токсикалық және т.б. әсері болады. Сондықтан 6000 – нан астам антибиотиктердің ішінде жүз шақтысы ғана клиникалық практикада қолданыс тауып отыр.

Химиялық құрамына байланысты антибиотиктердің жанама әсерлері де әр түрлі. Бұл терілік, гематологиялық көріністер, бүйректің, бауырдың, асқазан – ішек жолдарының және т.б. зақымдануларына себепкер болуы мүмкін.

Антибиотиктерді ретсіз пайдалану аурудың қоздырғыштарын ғана өлтіріп қоймай қалыпты микрофлораның өкілдерін де қырып жіберіп, нәтижесінде дисбактериозға соқтыруы мүмкін.

Қазіргі уақытта клиницистердің қолдануында антибиотиктер мөлшері жеткілікті, сондықтан жанама әсерлерден сақтану үшін емдік препаратты дұрыс таңдаған жөн.

Асқынудың алдын алу - науқастың белгілі препаратқа қарсы көрсеткіш болса - қолданбауға, бауыр, бүйрек т.б. қызметінің жағдайын бақылауға негізделген.

5.4. Микробтардың антибиотиктерге тұрақтылығы

Антибиотиктерге резистенттіліктің негізгі екі типін ажыратады:

1. Табиғи төзімділік – микроорганизмнің антибиотиктерге сезімталдығының жоқтығы генетикалық қамтамасыз етілген (мысалы вирустардың антибиотиктерге, грам теріс бактериялардың бензилпенициллинге, анаэробты бактериялардың 1 ұрпақтағы цефалоспориндерге тұрақтылығы).

2. Жүре пайда болған резистенттілік бактериялық жасушада болатын мутация нәтижесінде геномдағы өзгерістерге негізделген. Біріншілік төзімділік микроб дақылының кейбір варианттарында антибиотикпен емдеуге дейін байқалады(мысалы кейбір певмококк штамдарының немесе алтынды стафилококктың бензилпенициллинге тұрақтылығы). Екіншілік тұрақтылық микроб антибиотикпен жанасқаннан кейін пайда болып, ары қарай дамып күшейе түседі.

Антибиотик бактерияның өсуін басады, егер ол:

· бактерия жасушасына енсе;

· тіршілікте маңызды қызметті атқаратын жасушаішілік құрлыммен қарым – қатынасқа түссе;

· функциясын барынша басса бактерия антибиотикке төзімді болады.(жоғарыдағы жағдайлардың тек біреуі ғана орындалмаса да). Бұған келесі биохимиялық механизмдер жауап береді:

1.Белсенсіз формасын түзетін антибиотиктің модификацияланылуы.Негізінде бұл ферменттердің, (көбінесе пептидазалардың – В лактамазалардың, ацетилтрансферазалардың, фосфотрансферазалардың, аденилтрансферазалардың) синтезделуі нәтижесінде болады. В – лактамазалар пенициллиннің ß – лактамды сақинасын тарқатады, ацетилтрансферазалар ацетилді топты антибиотиктің функционалды тобына ауыстырады. Мысалы - хлорамфениколдың ацетилхлорафениколға айналуы. Фосфотрансферазалар антибиотиктерге фосфатты топтарды қосу арқылы инактивациялайды. Бұндай модификацияға мысалы, стрептомицин ұшырайды.

2.Антибиотик әсер ететін нысананың модификацияланылуы. Мұндай модификацияның мысалы, стрептомицинге сезімтал – Р10 ақуыздарын байланыстыратын және Р8 50S өзгерген ақуызы бар эритромицинге сезімтал - рибосомалардың суббөлшекті кейбір мутанттары болуы мүмкін.

3.Антибиотиктің жасушаға енгіштігінің өзгеруі.Тұрақтылықтың тағы да бір себебі - жасушаға антибиотиктерді өткізбеуді жасайтын мутация болып табылады. Бірақ спецификалық тасымалдаушы механизмнің көмегімен жасушаға антибиотиктер енген кезде, тасымалдаушы спецификалық ақуыз қасиетінің өзгеруімен қамтамасыз етілетін тұрақтылық неғұрлым шынайы болып табылады.

Тұрақтылықтың генетикалық аспектілері. Генетикалық заттың екі еселенуі кезінде микроорганизмнің генетикалық ақпаратының өзгеруіне әкелетін репликацияның қателіктері-мутациялар пайда болуы мүмкін. Мутациялар өте төмен жиілікте өтеді (шамамен 10-ның 10 дәрежесі), және бактерия популяциясындағы тұрақты жасушаларға тиетін бөлшегі көп емес. Егер популяция антибиотиктердің әсерінен өссе, сезімтал бактериялардың өсуі төмендеп, тұрақтылар көбейе береді. Ақырында популяцияның көп бөлігін тұрақты бактериялар құрайды. Бұндай жағдайда антибиотик тұрақты формаларды “басып алды” деп айтады. Антибиотиктерге төзімді бактерия популяцияларының пайда болуы мен таралуы - мутация мен “басып алу’’ әсерлерінің қосылып жасаған құбылыстарының нәтижесі.

Төзімділіктің генетикалық ақпараты бактерия хромосомасындағы ДНҚ немесе цитоплазмадағы ДНҚ – плазмидаларда да болады.

Хромосомалық тұрақтылық рекомбинация арқылы беріледі (конъюгация, трансдукция, трансформация).

Антибиотиктерге тұрақтылық ақпаратты бактерияларға белгілі бір хромосомадан тыс плазмидалар жеткізеді, R – факторлар деп аталады. Олар бактериялардың көптеген түрлерінде кездеседі, және басқа түрдегі бактерияларға беріле алады, мысалы E.coli – ден Shigella – ға немесе керсінше, патогенді не патогенсіз түрлері болсын бола береді. Оларды тұрақтылықтың “қоймасы” болып табылатын және R – факторларды патогенді бактерияларға беретін қалыпты ішек флорасынан табуға болады (Shigella, Vibrio, Klebsiella, Proteus, Hemophilus және басқ.)

Грам оң бактерияларда (стафилококтар, стрептококтар, диплококтар)грам теріс бактериялардың R – факторларына жақын плазмидалар болады, бірақ олар бір бактериядан екіншісіне бактериофагпен беріледі.

Микроорганизмдердің антибиотиктерге тұрақтылығының механизмін білу әсіресе клиникалық практикада өзекті. Антибиотиктерге баяу және жылдам тұрақтылық дамытатын препараттарды ажырату маңызды болады.

Тез арада тұрақтылықтың пайда болуы бір мезетте 2 – 3 препаратты пайдаланудан болуы мүмкін. Бұл үшін айқаспалы тұрақтылықтың болуы бір топтағы антибиотиктердің ішінде ғана емес, басқа топтар ішінде де болатынын ескерген жөн.

Айқаспалы тұрақтылық келесі топтарда байқалады:

· Тетроциклиндер арасында.

· Тетрациклин мен левомицетин.

· Канамицин, неомицин, гентамицин стрептомицинге, керсінше болмайды.

· Эритромицин, олеандомицин, каррбомицин, ликомицин.

· Эритромицин, левомицетин.

· Метициллин, клоксациллин, және цефалоридин. Бастапқы екі препараттар арасында толық, соңғысында бірен – саран тұрақтылық болуы мүмкін.

· Пенициллин – эритромицин, резистенттілік бөлшектік.

Антибиотиктердің белсенділігі.Тығыз жағдайдағы антибиотиктік препараттардың белсенділігі заттың 1 мг- дағы бірлік мөлшерімен есептеледі. Дақылдық сұйықта және ерітінділерде антибиотиктердің 1 мл сұйықтағы бірлік мөлшерімен есептеледі.

Антибиотиктердің мөлшері (дозасы) әсер ету бірлігімен анықталады (Б). Таза күйінде бөлініп алынған антибиотиктердің бірлігі таза заттың микрограмы ретінде есептеледі.

Антибиотиктердің мөлшерін дақылдық сұйықтықтарда, әр түрлі ерітінділерде анықтау әртүрлі әдістермен жүзеге асырылады: биологиялық, химиялық, физикалық – химиялық. Микробиологиялық әдіс кең таралған; оған қымбат жабдықтар керек емес және дәл нәтиже береді.

Антибиотиктердің белсенділігін (дозасын) анықтау үшін сериялық сұйылту әдісі жиі қолданылады.

Әдіс қоректік ортада антибиотиктердің сұйылту дәрежелерін дайындап, сол сұйытулардың барлығына тест – дақыл араластырумен жасалады. Белгілі бір инкубациялау кезеңінен кейін өсінді байқалады немесе болмайды.

Сериялық сұйылту әдісі антибиотиктің минимальді ингибирлеуші концентрациясын анықтауғы мүмкіндік береді (МИК). МИК – антибиотиктердің биологиялық қасиетерін анықтауда, клиникада қолдануда өте ыңғайлы параметр.