Токсикантов

Среднесмертельную дозу вычисляют статистическими метода­ми. Наиболее известны методы Беренса, Кербера, Першина, Бе-ренса и Шлоссера, метод наименьших квадратов, методы пробит-анализа Миллера и Тейтнера, Лигчфилда и Уилкоксона, метод Штабского и некоторые другие.

При выявлении эффективной дозы какого-либо вещества, вы­зывающего конкретный эффект, находят не одно определенное значение, а ряд значений, которые образуют вариационный ряд его индивидуальных эффективных доз. Распределение частот ин­дивидуальных эффективных доз в этом вариационном ряду обыч­но приближается к нормальному распределению.

В условиях нормального распределения вариационный ряд мо­жет быть полностью определен средней арифметической варьиру­ющего признака (в данном случае — доза) и величиной стандар­тного отклонения (σ), соответствующего стандартной ошибке средней арифметической (σ) из индивидуальных минимальных эффективных доз. Найти ее можно, используя известную фор­мулу:

σ = где х — значение отдельного наблюдения; х—средняя арифметическая вариаци­онного ряда; л —число наблюдений.

Другой путь определения средней эффективной дозы вытекает из особенностей кривой нормального распределения. Площадь над осью абсцисс, ограниченная этой кривой, выражает общее количество животных, у которых наблюдалась изучаемая реакция (рис. 2.1, Л).

Так как кривая нормального распределения симметрична, тс перпендикуляр, восстановленный из точки, соответствующей средней эффективной дозе, разделит всю площадь, ограниченную кривой, на две равные части. Следовательно, средняя эффектив­ная доза вместе с тем является той дозой, которая вызывает изуча­емый эффект у 50 % подопытных животных.

Итак, вместо того, чтобы на очень большом количестве живот­ных определять эффективные дозы и из них вычислять среднюю арифметическую, можно избрать более простой путь — искать ту дозу, которая вызывает изучаемый эффект у 50 % подопытных жи­вотных.

Если изучать на животных действие последовательно возраста­ющих доз исследуемого вещества, разделив для этого животных на ряд групп и испытывая на каждой группе какую-либо одну дозу, то окажется, что учитываемая реакция проявляется лишь начиная с какой-то определенной дозы, частота возникновения этой реак­ции будет нарастать и, наконец, при какой-то величине дозы эта реакция наступит у всех животных данной группы. Зависимость между величиной дозы и частотой возникновения реакции можно изобразить графически. Для этого по оси абсцисс следует отло­жить дозы, а по оси ординат — частоту возникновения учитывае­мого эффекта к числу животных, на которых данную дозу испыта­ли (см. рис. 2.1, Б). При этом зависимость между дозой и частотой наступления реакции будет представлена симметричной S-образной кривой, которую обычно называют кумулятой или характери­стической кривой. На этой кривой средняя эффективная доза со­ответствует значению абсциссы для той части кривой, ордината которой равна 50 %.

Рис. 2.1. Соотношение между кривой нормального распределения (А) и соответствуюшей ей кумулятой (Б)

Для стандартизированной кривой нормального распределения, т. е. при стандартном отклонении теоретического распределения при о= 1, следует отметить, что при σ = - 1 площадь, отсекаемая перпендикуляром, восстановленным из этой точки, составляет 16 % (точнее, 15,87 %) общей площади, ограниченной кривой рас­пределения; при σ = +1 отсекаемая площадь составляет 84 % (точ­нее, 84,13%) общей площади, ограниченной кривой распределе­ния. Следовательно, доза вещества, которая меньше, чем LD₅₀, на величину стандарта, должна вызывать реакцию у 16% животных, доза, превышающая LD₅₀ на величину стандарта, должна вызывать реакцию у 84 % животных. Эти дозы соответственно обозначают LD ₁₆ и LD₈₄.

Итак, LD₁₆ = LI₅₀- σ; LD₈₄ = LD₅₀ + σ

Отсюда: LD₈₄ — LD₁₆ = LD₅₀ + σ - LD₅₀+ σ = 2 σ, следовательно,

σ = (LD₈₄ — LD₁₆)/2.

Это соотношение часто используется для нахождения стандар­тного отклонения и стандартной ошибки LD_50.

Характеристическая кривая имеет исключительно большое значение для количественной оценки фармакологической актив­ности. По существу, все методы количественного определения активности сводятся к построению характеристической кривой или эквивалентной ей прямой на основании данных, получен­ных в результате эксперимента, и к последующему их анализу.