Клеточных структур

1. НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА: снижение (повышение) числа рецепторов, изменение их аффинитета, появление новых, нарушение обновления, нарушение передачи сигнала с рецепторов в клетку. Пример 1: семейная наследственная гиперхолестеринэмия (ранний атеросклероз и инфаркт) – следствие генетического дефекта рецепторов к ЛП(О)НП, что нарушает их нормальный метаболизм клетками (рецептор-зависимый пиноцитоз) и ведет к физической инфильтрации сосудистой стенки.

Пример 2: инсульт ведет к гипоксии и гипер компенсаторному повышению глутаминовых рецепторов мозга, это повышает цГМФ и увеличивает резистентность к АФК, а также повышает синтез NO и улучшает периферическое кровоснабжение; но одновременно повышается вход Са²⁺ в клетку что ведет к гиперактивации клетки и ее некробиозу, а избыток NO формирует токсические перекиси азота.

2. НАРУШЕНИЯ РАБОТЫ ИОННЫХ НАСОСОВ: изменяет мембранный потенциал (ведет к набуханию клеток из-за нарушения транспортных систем ионов) и изменяет Са²⁺ -зависимые реакции.

Схема 1. Главные пути Са²⁺ в клетке:

СаАТФаза (Са-насос) Энергезированная МХ

Са²⁺/Na⁺ обменник МХ

Са²⁺/Н⁺ обменник

Инозитол-3фосфат- выход Са

Са²⁺ Са²⁺

Са²⁺-каналы СаАТФаза

Са²⁺/Н⁺обменник

СР

3. НАРУШЕНИЕ 2-ичных МЕССЕНДЖЕРОВ: сигнал в клетку передается через посредников – от них и от набора белков-эффекторов зависит специфичность реакции клетки той или иной ткани, а также особенности реакции внутри клеток (клетка разбита на ряд отделов, структурирована!).

А. РЕЦЕПТОРНЫЙ ЭНДОЦИТОЗ – поступление гормонов, антител в клетку и ядро (стероидные гормоны имеют рецепторы в ядре!). Пример патологии: семейная наследственная гиперхолестеринэмия.

Б. ЦИКЛАЗЫ – ферменты образования цАМФ, цГМФ – обычно связаны с Са²⁺ механизмами, но могут влиять на ионные каналы прямо.

В. Са²⁺ извне, из митохондрий, из саркоплазматического ретикулума поступает разными механизмами: Са²⁺/Na⁺ обменники (антипортеры), Са²⁺ АТФ-азы (насосы), Са²⁺/Н⁺ обменники. Обычно повреждаются в ходе снижения энергообеспечения (АТФазы), при повреждения плазматической мембраны. Кальций действует через циклазы и фосфодиэстеразы (цАМФ), кальмодулин и тропонин, через фосфолипазу А (ФЛа) которая активирует синтез арахидоновой кислоты и затем эйкозоноидов с баллансом лейкотриенов и простагландинов.

Г. G-БЕЛКИ: это ГТФ-связывающие белки мембраны, интегрируют сигнал от нескольких типов воздействия на клетку и передают его множеству эффекторных белков клетки.

Основные направления эффекта в клетке:

1 .Цциклазы ®цАМФ®Протеинкиназа А (ПК_А)®фосфорилирование с активированием клеточных белков;

или цАМФ®Na⁺каналы ®потенциал клеток.

2. Активация Фосфолипазы С (ФЛ_С): ®повышение инозинтрифосфата (ИТФ)®выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму ®прямые или кальмодулин- или тропонин- опосредованные воздействия на белки клетки;

или повышение синтеза диацилглицерина (ДАГ)®активация протеинкиназы С (ПКс)®фосфорилирование и активация (часто вместе с Са²⁺) белков клетки.

Пример нарушений: псевдопаратиреоз при дефекте гена G-белков и снижении реакции клеток к паратиреоидным гормонам. Пример 2: холерный токсин повышает активность G-белка и продукцию цАМФ в слизистой кишечника, что активирует потерю воды.

4. ПОВРЕЖДЕНИЯ ЯДРА: Типичные адаптивные реакции: при повреждении ДНК (облучение, температура, химические реакции, токсичны, ионы тяжелых металлов) ® репарация ДНК с активацией белка р53 – замораживающего клеточный цикл в G₁ фазе и при недостатке репарации активирующего апоптоз.

Стандартно активируются также метилирование хроматина (инактивация пластических процессов) и АДФ- рибозилирование хроматина что «склеивает» разрыва ДНК, но полиАДФрибозилполимераза (ПАРП) может гипер активироваться и истощать энерго-пул НАД*Н, что ведет как к энерго-истощению клетки, так и нарушает распад пуринов, они теперь образуют ксантины и АФК (*О₂^-) повреждающие клетку.

Типичен также аварийный синтез ряда белков: активация генов раннего ответа (c-fos, c-myc, c-jun как подготовка к гипертрофии и пролиферации клетки), антионкогенов (р53 белок),

генов маркеров старения и повреждения клеток (особый белок ионных каналов, к которому имеются аутоантитела, активирующие также фагоцитоз таких клеток);

белки теплового шока (БТШ) – комплекс белков со свойствами детергентов и ограниченного протеолиза, защищающих клетку от самых различных агентов путем поддержания нативной конформации клеточных белков (антиденатурирующие эффекты) + блокада клеточного стресса (т.к. часть БТШ - это рецепторы стероидных гормонов ядра) + стабилизация цитоскелета + антигипоксическое действие + ограниченный протеолиз (малые БТШ, 8-12 кДА = убиквитины) – способствуют протеолизу денатурированных белков и активируют р53 белок с активацией апоптоза клеток.

5. ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ:

типичные повреждения: перекисное окисление, фосфолипазой активируемый гидролиз мембран, механо-осмотическое растяжение и адсорбция на мембране полиэлектролитов.

Это ведет к: изменению функции рецепторов, ионных каналов, пиноцитоза, к выходу внутриклеточных метаболитов (синдром цитолиза – АДФ, ионы, ферменты, субстраты клеток); изменяет мембранный потенциал (ведет к набуханию клеток из-за нарушения транспортных систем ионов) к баллонной дистрофии и сглаживанию градиентов ионов; вход ионов Na⁺ и Са²⁺ активирует мембранную фосфилипазу А и изменяет синтез и баланс лейкотриенов – простагландинов.

Пример: генетическая недостаточность циклоксигеназы®повышает синтез лейкотриенов и ведет к симптомам псевдо-бронхиальной астмы (синдром Видаля – реакция на аспирин).

6. ПОВРЕЖДЕНИЕ ЦИТОСКЕЛЕТА: микротрубочки (тубулин и пр.), актин (тонкие филаменты), миозин (толстые филаменты), промежуточные филаменты (десмин и др.).

Выполняют функции: каркаса клетки, движения (псевдоподии, реснички, фагоцитоз, хемотаксис), питания (пиноцитоз), движения внутриклеточных органоидов, гранул; прикрепление клетки к субстрату, поры митохондрий и ядра (Са-зависимая пора митохондрий активирует через специальный ядерный белок апоптоз клетки), обеспечивает передачу сигнала в клетку и упорядочивает движение веществ и сигналов в клетке (структурирует пространство в клетке). Примеры нарушения: синдром Чедиак-Хигаши – изменение полимеризации микротрубочек – снижение фагоцитоза – повышение гнойной инфекции. Пример 2: синдром «ленивых фагоцитов» при сахарном диабете (снижение энергообеспечения движения).Пример 3: гипоксия – энергетические паралич цитоскелета. Пример 4: вирусы часто имеют рецепторы к цитоскелету и образующие антитела к вирусам атакуют собственный цитоскелет (агрессивный хронический гепатит). Пример 5: токсины со спецификой к цитоскелету: цитохалазины, фаллоидин (бледная поганка), колхицин.

Пример 6: агрегация микрофиламентов ведет к галинозу (избыток меди при болезни Вильсона, Врожденный цирроз печени, Сахарный диабет, тяжелое ожирение). Пример 7: онкогенез сопровождается фосфорилированием винкулина ®отсоединение клеток от подложки и метастазирование опухолевых клеток.

7. ПОВРЕЖДЕНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН:

Саркоплазматический ретикулум - типичные реакции: набухание и изменение конфигурации в клетке; отсоединение рибосом – от шероховатого ретикулума как результат энергодефицита (ведет к снижению пластических процессов); нарушение транспорта синтезируемых белков ®зернистая дистрофия клетки; гладкий ретикулум – содержит цитохром Р450 (оксигеназы, детоксицирующая система клетки). Пример адаптации: типичная реакции цитохром Р450-системы на токсины – активация, фенобарбитал активирует неспецифически и длительно эту систему и повышает резистентность к многим ядам (и лекарствам), активирует распад билирубина (лечение фенобарбиталом гемолитической болезни новорожденных).

АппаратГольджи: центральная сортировочная станция клетки для всех синтезируемых белков (кодирующие ферменты и гликозилированые белки содержит). Пример патологии: болезни накопления в т.ч. лизосомные часто локализуется поломка здесь – изменение гликозилирования белков.

8. ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛИЗОСОМ: I-ичных и II-ичных (фаголизосом). Содержат гидролазы, кислую среду, АФК. При ограниченных повреждениях клеток набухают, но непроницаемы. При некробиозе – распад лизосом, аутофагия органоидов (самоубийство клетки). Но нормальный фагоцитоз может быть не завершен – коклюшные бактерии, персиситирующие в фагоцитах пыль кремния, титана, алмазов (силикозы), антиген (туберкулез) – ГЗТ с грануломатозом; недопереваренные остатки – липофусцин (старение нервных клеток).

Типичная реакция: набухание лизосом – реакция на гипоксию, ацидоз, голодание, облучение, дефицит и избыток вит. А, Е, Д, яды и др. Диагностика: накопление нейтрального красного. Кислая среда – эффект протонной ловушки – накопление слабоосновных соединений. Мембранотропные токсины для лизосом: афлотоксин (аутолиз клеток печени), спорофузарин (некроз миндалин и панцитопения). Стабилизаторы мембран лизосом – антибиотик фосфомицин.

Болезнинакопления (недопереваренные остатки и усиленный транспорт): липидов (гликолипиды – цереброзиды, сфинголипиды – для нервных клеток), гликогенозы (для мышц и печени – миопатии).

9. ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ: МХ - энергостанции клетки (АТФ – 70% энергии за счет окислетельного фосфорилирования – НАД*Н, сукцината), участие в метаболизме жирных кислот и синтез стероидов, а также депо Са²⁺ (в т.ч. для окостенения хрящей). Эффект Пастера (нет в опухолевых клетках) – торможение гликолиза и повышение окислительного фосфорилирования в присутствии кислорода. По теории Митчела энергия, высвобождаемая в цепи цитохромов, запасается как протонный градиент на мембране МХ и затем обратным потоком Н⁺ синтезируется АТФ (АТФ-синтазой – обратной АТФазой). Разобщение окислительного фосфорилирования (динитрофенол) - продукция тепла а не АТФ (генетический дефект и др.).

Типовая адаптивно-патологическая реакция МХ: набухание (в норме небольшая – при активации дыхания), избыточное набухание – при большинстве повреждений из-за повышения проницаемости мембраны для всех ионов и детергентного эффекта жирных кислот (перестают расшеплятся в митохондриях и омыляют мембрану).

Снижение функции МХ: снижение цикла трикарбоновых кислот (отравление аммиаком), нехватка коферментов (коQ, вит.В2, РР, меди, железа), гипоксия.

Гипоксия: важнейший механизм поражения МХ: повышение проницаемости мембраны для всех ионов, набухание и разрыв МХ. Повреждение МХ – центральный механизм гибели клетки при гипоксии! Это также причина перехода любых форм гипоксии к тканевой гипоксии (порочный круг), восстановление напряжения кислорода ткани может уже не помочь – неотвратимый распад МХ является важнейшим механизмом повреждения при гипоксии. Другие формы тканевой гипоксии: блокада ферментов МХ (цианиды).

Митохондриальныеболезни: генетические дефекты (передаются по материнской линии через яйцеклетку – у МХ своя генетика, внеядерная!): карнитина (снижение транспорта субстратов в МХ), дефицит АТФаз, дефицит цитохромов, дефицит НАД*Н окисления. Проявления: гипоксия клетки, некрозы мышц и нейронов (гистологически мышцы выглядят как «красные изорванные волокна»).