Гонадотропные гормоны

К этой группе относят гипофизарные фоллитропин (ФСГ) и лютропин (ЛГ), а также хорионический гонадотропин (ХГТ) плаценты. Гонадотропные гормоны, а также тиротропин (ТТГ) — гликопротеины, состоящие из двух СЕ. Структура a–СЕ 4-х тропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ) идентична, Mr 14 000. Структура b–СЕ ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ различна, Mr около 17.000. Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в базофилах (гонадотрофы) передней доли гипофиза.

Фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ). СЕ гликопротеина кодируют разные гены. Ген FSHAкодирует a-цепь. Этот же ген для ЛГ, ХГТ, ТТГ именуется LHA, CGA, TSHA соответственно. Ген FSHB кодирует специфичную для ФСГ b-цепь. a-Ингибин — пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками фолликулов яичника и сустентоцитами яичка, — подавляет секрецию ФСГ, взаимодействуя с мембранными рецепторами типа II активина. Активины — пептидные гормоны, вырабатываемые зернистыми клетками фолликулов яичника и в плаценте. Рецептор ФСГ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком. ФСГ, как и ЛГ, регулирует овариальный цикл у женщин. У мужчин мишени ФСГ — сустентоциты яичка (регуляция сперматогенеза).

Протяжённая делеция, включающая ген FSHB, приводит к развитию WAGR-синдрома. Сдвиг рамки кодонов 61-86 вследствие замены первого нуклеотида и делеции второго и третьего кодона 61 GTG ([GTG, val] ® [GAG, glu]) ведёт к экспрессии дефектного ФСГ (невозможность связывания с рецептором ФСГ). У женщины с этим генным дефектом (r) — первичная аменорея и отсутствие овуляции. Заместительное введение нормального ФСГ компенсировало патологию и привело к беременности.

Лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ). СЕ гликопротеина ЛГ кодируют разные гены. Ген LHA кодирует a-цепь. Ген LHB кодирует специфичную для ЛГ b-цепь. a–СЕ 4 тропных гормонов (ЛГ, ФСГ, ХГТ, ТТГ) идентична, Mr 14 000. b–СЕ — с Mr 17 000. Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ЛГ в ЛГ-гонадотрофах. Рецептор ЛГ и ХГТ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком, — кодируется геном LHCGR. Не исключено наличие в Х-хромосоме второго гена для интерстициальных эндокриноцитов яичек. У женщин ЛГ, как и ФСГ, регулирует овариальный цикл и эндокринную функцию яичников. У мужчин ЛГ стимулирует синтез тестостерона в интерстициальных эндокриноцитах яичек.

Известно несколько мутаций гена LHB. Последствия для носителей мутантного гена самые различные (разные формы гипогонадизма, гермафродитизма, евнухоидизм), что определяется не в последнюю очередь кариотипом носителя. Как правило, молекула ЛГ иммунологически активна, биологически не функциональна. Гипоплазия интерстициальных эндокриноцитов — следствие нескольких известных мутаций гена. Преждевременное половое созревание мальчиков — результат мутаций кодонов 1624-1741 экзона 11.

Преждевременное изосексуальное половое созревание: девочки — менархе (первое менструальное кровотечение) до 8,5 лет, мальчики — маскулинизация до 10 лет. Причины далеко не всегда ясны, но в любом случае происходит увеличение секреции гипофизарных гонадотропинов.

Недостаточность гонадотропинов приводит, как правило, к гипогонадотрофному гипогонадизму. Причины недостаточности гонадотрофов многочисленны: гипопитуитаризм (пангипопитуитаризм), нервно-психическая анорексия, синдром Колмена, синдром Прадер-Вилли.

Хорионический гонадотропин (ХГТ) (ген CGA для a–СЕ ХГТ и ген CGB для b–СЕ ХГТ — гликопротеин, синтезируемый клетками трофобласта с 10–12 дней развития. При беременности ХГТ взаимодействует с клетками жёлтого тела (синтезирующего и секретирующего прогестерон) яичников.

ХГТ лизирует клетки саркомы Капоши (скорее всего, механизмом апоптоза).

Тиротропин (тиреотропный гормон, ТТГ)

Ген TSHA кодирует a-цепь. Ген TSHB кодирует специфичную для ТТГ b-цепь. a–СЕ 4 тропных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ, ХГТ) идентична, Mr 14 000. b–СЕ с Mr 17 000. Синтез ТТГ происходит в базофильных клетках (тиротрофы) передней доли гипофиза.

Регуляторы экспрессии. Соматостатин подавляет секрецию ТТГ. Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ. Гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4), циркулирующие в крови, регулируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи. Увеличение содержания свободных T4 и T3 подавляет секрецию ТТГ. Уменьшение содержания свободных T4 и T3 стимулирует секрецию тиротропина.

Рецептор ТТГ. Ген TSHR кодирует трансмембранный гликопротеин, связанный с G–белком. Связывание аутоантител. Внеклеточный домен рецептора ТТГ имеет участки связывания с т.н. стимулирующими щитовидную железу Ig (в т.ч. аутоантиген системной красной волчанки). Экспрессия гена происходит в фолликулярных клетках щитовидной железы, а также в ретробульбарных тканях, что объясняет офтальмопатии при болезни Грейвса. Мутации гена многочисленны, их последствия — синдромы резистентности щитовидной железы к эффектам ТТГ. Эндокринная функция щитовидной железы при этих синдромах может быть увеличена (гипертиреоидизм), уменьшена (гипотиреоидизм) или нормальна (эутиреоидизм).

Функции. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих тирокальцитонин) и их функциональное состояние (включая синтез тироглобулина и секрецию Т3 и Т4).

Изолированная недостаточность ТТГ встречается крайне редко; как правило, выражена при гипопитуитаризме или пангипопитуитаризме. В частности, по этой причине при дефиците СТГ необходимо выяснить содержание Т₄в крови. Вторичный гипотиреоидизм развивается при дефиците ТТГ.