Структура. АКТГ состоит из 39 аминокислот

A-АКТГ — первые 24 аминокислотных остатка, обеспечивающие полную биологическую активность гормона. Эта последовательность устойчива к действию протеаз.

B-АКТГ — отщепляемый протеазами от АКТГ фрагмент (не входящий в состав a-АКТГ), определяет видовую специфичность гормона.

B-Меланотропин содержит 22 аминокислотных остатка.

Синтез АКТГ осуществляют кортикотрофы преимущественно передней и в меньшей степени промежуточной доли гипофиза, а также некоторые нейроны ЦНС. Эктопическая секреция АКТГ характерна для некоторых опухолей лёгкого, щитовидной и поджелудочной желёз.

Образование производных POMC проходит в несколько этапов, включая расщепление эндо- и экзопептидазами (рис. 9-11). Конвертаза PC1 кортикотрофов передней доли расщепляет POMC с образованием АКТГ, b-липотропина, пептида соединения JP и NH₂–концевого фрагмента NT. Дальнейшее процессирование происходит в промежуточной доле: NT — в gМСГ, АКТГ — в aМСГ и кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли (CLIP) (C orticotrophin- L ike I ntermediate lobe P eptide), b-липотропин — в bМСГ и b-эндорфин (рис. 9-11). Все пептиды, до полного завершения процессирования POMC, подвергаются амидированию, моно- и ацетилированию, фосфорилированию, гликозилированию и метилированию.

Регуляторы экспрессии. Кортиколиберин (кортикотропин рилизинг гормон, или фактор, КРГ) стимулирует синтез и секрецию АКТГ (вероятно, и других продуктов гена POMC). Высокие дозы глюкокортикоидов ингибируют секрецию как АКТГ, так и кортиколиберина. Низкие концентрации глюкокортикоидов в крови стимулируют секрецию АКТГ. Меланостатин подавляет секрецию меланотропинов (вероятно, и АКТГ). Стресс (например, эмоциональный, лихорадка, острая гипогликемия, хирургические операции) стимулирует секрецию АКТГ. Секреция АКТГ начинает расти после засыпания и достигает пика при пробуждении.

Транскрипция и трансляция гена POMC выявлена во многих тканях и органах, включая плаценту, матку, половые железы, щитовидную и поджелудочную железы, надпочечник, пищеварительный тракт, лёгкие, селезёнку, кожу, иммунную систему. Образование пептидов POMC усиливается при артрите, вирусных и паразитарные инфекциях, при некоторых воспалительных заболеваниях кожи. Производные POMC могут связывать POMC-транскрипционные факторы, присутствующие в геноме вируса иммунодефицита человека 1, в цитомегаловирусе, в некоторых онкогенах (c-fes, MAT-1).

Рецепторы относятся к мембранным, связанным с G–белком. Идентифицировано 5 подтипов рецепторов меланокортинов (MC1R–MC5R). Рецепторы обладают гомологичностью аминокислотных последовательностей на 40–60%, характерны 7 трансмембранных доменов, формирующих лиганд-связывающий участок, имеют короткий внутриклеточный COOH-конец и короткий внеклеточный NH3-конец. MCR связаны с аденилатциклазой; в случае MC3R возможно дополнительное связывание с фосфолипазой C. Подтип 2 связывает АКТГ. Мутации рецепторов приводят к развитию резистентности коры надпочечников к АКТГ (глюкокортикоидная недостаточность).

Рецептор меланокортинов 1 (MC1R) наиболее важен для регуляции меланогенной активности, состоит из 317 аминокислотных остатков, имеет наибольшее сродство к aМСГ и АКТГ. Варианты гена MC1R обнаружены у более чем 80% лиц с рыжими волосами и/или светлой и плохо загорающей кожей. Варианты MC1Rприсутствуют у 50% представителей белой расы. Мутации MC1R, ведущие к утрате функции меланоцитов, являются причиной фенотипа рыжих волос и светлой плохо загорающей кожи, могут увеличивать риск развития меланомы и немеланомных форм рака кожи. Мутация Asp84Glu ассоциирована с меланомой.

Рецептор меланокортинов 2 (MC2R), или рецептор АКТГ, избирательно активируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ). мРНК рецептора преимущественно экспрессируется в пучковой зоне коры надпочечников;MC2R, в первую очередь, ответственен за продукцию глюкокортикоидов. MC2R состоит из 297 аминокислот, на 39% идентичен MC1R. Связывание АКТГ со своим рецептором стимулирует в эндокринной клетке мишени аденилатциклазу с последующим повышением уровня цАМФ и активацией протеинкиназы A, что способствует экспрессии стероидогенных ферментов.

Рецептор меланокортина 3 (MC3R) связывается с меланотропинами и АКТГ одинаково эффективно, особенно сильно активируется a-меланотропином, участвует в модулировании автономных функций, пищевого поведения, снижении воспаления. Гипотензия и брадикардия, вызываемые высвобождением a-МСГ из аркуатных нейронов, опосредованы MC3R и MC4R.

Рецептор меланокортинов 4 (MC4R) одинаково связывается как с a-МСГ, так и с АКТГ, экспрессируется в основном в головном мозге, отсутствует в надпочечнике, плаценте, меланоцитах кожи. MC4R активируется в ходе выполнения ряда автономных и нейроэндокринных функций. Этот рецептор регулирует пищевое поведение и энергетический метаболизм, модулирует эректильную функцию и сексуальное поведение (возможно, через эректильные центры в спинном мозге) и соматосенсорные афферентные нервные терминали пениса.

· Рецептор меланокортинов 5 (MC5R) преимущественно связывается с a-МСГ, широко распространён в разных тканях и органах (головной мозг, надпочечник, кожа, скелетные мышцы, костный мозг, селезёнка, тимус, половые железы, матка). MC5R вносит вклад в регуляцию функции экзокринных желёз (сальных, слёзных и др.) и в некоторые иммунные ответы.

Функции. Меланотропины контролируют пигментацию кожи и слизистых оболочек. Экспрессия АКТГ и меланотропинов в значительной степени сочетаются. АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (главным образом, глюкокортикоидов). Эффекты меланокортинов довольно многочисленны, от модулирования лихорадки и воспаления до контроля пищевого поведения, автономных функций, экзокринной секреции. Некоторые меланокортины оказывают антимикробный эффект. Меланокортины подавляют образование провоспалительных цитокинов макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, лейкоцитами, кератиноцитами, оксида азота NO — кератиноцитами, меланоцитами. Меланокортины угнетают экспрессию молекул адгезии (ICAM, VCAM) у эндотелия, ингибируют миграцию лейкоцитов.

Меланин–концентрирующий гормон (МКГ) — пептид из 19 аминокислот. Это орексигенный нейропептид, демонстрирующий антагонистическое и противоположное a-МСГ действие на пищевое поведение и энергетический гомеостаз через механизм другой, чем интерференция с MC3R и MC4R. Рецептор гормона (MCHR1) (353 аминокислоты) идентифицирован как orphan G–белок-ассоциированный рецептор SLC-1, гомологичный рецептору соматостатина. MCHR2 состоит из 340 аминокислот и на 38% идентичен MCHR1.MCHR1 и MCHR2 широко экспрессируются в различных областях головного мозга. МКГ и MCHR1 функционируют в коже; МКГ может регулировать её пигментацию, модулируя сигнальные пути в ходе образования меланокортинов.

Гиперсекреция АКТГ ведёт к гиперплазии коры надпочечников с увеличением секреции не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов. Болезнь Иценко-Кушинга развивается вследствие повышенной секреции гипофизом АКТГ (например, при вырабатывающих АКТГ аденомах). Синдром Кушинга — состояние любого происхождения, характеризующееся повышенным уровнем глюкокортикоидов. Патологически увеличенный уровень АКТГ плазмы при болезни Аддисона или чрезмерная продукция АКТГ опухолями (синдром Нельсона) сопровождаются гиперпигментацией и атрофией кожи.

Дефицит АКТГ вызывает эндокринную недостаточность надпочечников. Первичная недостаточность развивается при патологии коры надпочечников. Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек характерна для первичного поражения надпочечников. Вторичная недостаточность — следствие патологии гипофиза (например, мутации гена проопиомеланокортина).

Гиперпигментация возникает вследствие эффектов меланотропинов (этот гормон, как и АКТГ, образуется из одной молекулы–предшественника — проопиомеланокортина, секреция же АКТГ увеличивается в ответ на снижение содержания кортизола в плазме). При вторичной надпочечниковой недостаточности уровень АКТГ (а значит, и меланотропинов) не увеличен; следовательно, гиперпигментация для данного состояния не характерна.

· b-Эндорфин. Опиоидные пептиды подразделяются на содержащие домен Try-Gly-Gly-Phe (энкефалины, эндорфины, динорфины) и содержащие последовательность Tyr-Pro-Phe/Trp (эндоморфины 1 и 2). b-Эндорфин образуется при расщеплении b-липотропина прогормон конвертазой 2, связывается с высокой аффинностью с опиатными рецепторами m и b, и с низкой аффинностью — с рецепторами a. Рецепторы b-эндорфина, энкефалинов и динорфинов относятся к семейству ассоциированных с G–белком. b-Эндорфин вносит вклад в патогенез некоторых дерматозов, например, повышенное содержание этого гормона наблюдается при псориазе, атопическом дерматите, витилиго. Только m- и b-опиоидные рецепторы локализованы в коже, где их экспрессия определяется в кератиноцитах и меланоцитах.