Ацил-НоА-синтетаза Ацетоацетат Ацетоацетил-КоА

Второй путь активации — это перенос КоА от сукцинил-КоА на ацетоуксусную кислоту.

НООС—СН₂—СН₂—СО—S-KoA + СН₃—СО—СН₂ СООН <=*

Сукцинил-КоА Ацеюуксусная кислота

** СН.,—СО- СН₂—СО —S-KoA + НООС-СН₂—СН₂—СООН

Ацетоацетил-КоА Сукцинаг

Данная реакция катализируется ферментом 3-кетоа цил-КоА-трансфе^ азой. Воз­можно, что биологически более важным является именно этот путь активации ацето-ацетата.,

Образовавшийся в ходе этих реакций ацетоацетил-КоА подвергается далее тио-литическому расщеплению в митохондриях с образованием двух молекул ацетил-КоА, который окисляется затем в цикле трикарбоновых кислот до СО₂ и Н₂О.

СН₃ - СО- СН₂ - СО - S-KoA + HS-KoA-»2CH₃ - СО - S-KoA

Биосинтез липидов

Способность животных и человека запасать полисахариды довольно ограничена, поэтому глюкоза, получаемая в количествах, превышающих непосредственные энер­гетические потребности и «запасающую емкость» организма, может служить «строи­тельным материалом» для синтеза жирных кислот и глицерина. Последние в свою очередь превращаются в триглицериды, которые откладываются в жировых тканях.

Важным процессом является также биосинтез холестерина и других стеринов. Хотя в количественном отношении путь синтеза холестерина не столь важен, однако он имеет большое значение в связи с тем, что из холестерина в организме обра­зуются многочисленные биологически активные стероиды.

Синтез высших жирных кислот в организме

В настоящее время в достаточной степени изучен механизм биосинтеза жирных кислот в организме животных и человека, а также катализирующие этот процесс ферментные системы. Синтез жирных кислот в тканях протекает в цитоплазме клетки. В митохондриях же в основном происходит удлинение существующих цепей жирных кислот¹. Например, установлено, что в цитоплазме печеночных клеток син­тезируется главным образом пальмитиновая кислота, а в митохондриях печеночных клеток из уже синтезированной в цитоплазме клетки пальмитиновой кислоты или из жирных кислот экзогенного происхождения, т. е. поступивших из кишечника, образуются жирные кислоты, содержащие 18, 20 и 22 углеродных атома. При этом реакции синтеза жирных кислот в митохондриях по существу являются обратными реакциями процесса (3-окисления жирных кислот.

Внемитохондриальный же синтез (основной, главный) жирных кислот по своему механизму резко отличается от процесса их окисления. Строительным блоком для синтеза жирных кислот в цитоплазме клетки служит ацетил-КоА, который в основ­ном поступает из митохондрий. Кроме того, было выявлено, что цитрат стимули­рует синтез жирных кислот в цитоплазме клетки. Известно, ччо образующийся в ми­тохондриях в процессе окислительного декарбоксилирования пирувата и окисления жирных кислот ацетил-КоА не может диффундировать в цитоплазму клетки, так как митохондриальная мембрана непроницаема для данного субстрата. Поэтому вначале внутримитохондриальный ацетил-КоА взаимодействует с оксалацетатом, в результа­те образуется цитрат. Реакция катализируется ферментом цитрат-синтазой. Образо­вавшийся цитрат переносится через внутреннюю мембрану митохондрии в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилат-транспортирующей системы.

В цитозоле цитрат реагирует с HS-KoA и АТФ, вновь распадаясь на ацегид-КоА и оксалоацетат. Эта реакция катализируется АТФ-цитрат-лиазой. Уже в цито­золе оксалоацетат при участии цитозольной мадатдегидрогеназы восстанавливается до малага. Последний при помощи дикарбоксилат-транспортирующей системы воз­вращается в митохондриальный матрикс, где окисляется до оксалоацегата, завершая тем самым так называемый челночный цикл:

Существует еще один путь переноса внутримитохондриального ацетил-КоА в цитоплазму клетки — с участием карнитина. Выше указывалось, что карнитин играет роль переносчика ацильных групп из цитоплазмы в митохондрии при окис­лении жирных кислот. По-видимому, он может выполнять эту роль и в обратном процессе, т. е. в переносе ацильных радикалов, в том числе ацетильного радикала, из митохондрий в цитоплазму клетки. Однако, когда речь идет о синтезе жирных кислот, данный путь переноса ацетил-КоА не является главным.

Важнейшим шагом в понимании процесса синтеза жирных кислот было откры­тие фермента ацетил-КоА-карбоксилазы. Этот сложный фермент, содержащий в ка­честве простетической группы б и о т и н, катализирует АТФ-зависимый синтез мало-нил-КоА (НООС - СН₂ - СО - S-KoA) из ацетил-КоА и СО₂. Реакция протекает в два этапа:

QQ^+АТФ+биотин-фермент--------»- карбоксибиотин-фермент+АДФ+Ф_н (I)

Нарбоксибиотин-фермент+СНз~CO-S-HoA ---------------*-

—*■ НООС-СН₂-СО—S-HoA+биотин-фермент (2)

Маломил-НоА

Установлено, что функцию аллостерического активатора ацетил-КоА-карбокси-лазной реакции выполняет цитрат.

Малонил-КоА представляет собой первый специфический продукт биосинтеза жирных кислот. В присутствии соответствующей ферментной системы малонил-КоА быстро превращается в жирные кислоты.

Ферментная система, синтезирующая высшие жирные кислоты, состоит из нескольких ферментов, определенным образом связанных между собой. Процесс синтеза жирных кислот вначале был детально изучен на Е. coli и некоторых других микроорганизмах, в общих чертах он сходен с таковым у высших организмов. Мультиферментный комплекс, именуемый синтетазой (или синтазой) жирных кислот, состоит из шести ферментов, связанных с так называемым ацилпереносящим белком (АПБ). Этот белок относительно термостабилен, имеет 2 свободные HS-группы (цистеина и фосфопантетеинового остатка, присоединенного к ОН-группе серина) и вовлекается в процесс синтеза высших жирных кислот практически на всех его эта­пах. Относительная молекулярная масса АПБ составляет около 10 000 Да.

Ниже приводится последовательность реакций, происходящих при синтезе жирных кислот:

СНз-CO-S-HoA + HS-АПБ « =g

АПБ-ацетилтрансфераза Ацетил-НоА

(О ■« * СНз-СО-Б-АПБ + HS—НоА

Ацетил-АПБ

HoOC-CHo-CO-S-HoA + HS-АПБ ■< ■.=ЗГ

АПБ-малонилтрансфераза Малонил-НоА

(2) -Е * НоОС-СНг-СО-Б-АПБ + HS-HoA

Малонил-АПБ

CH₃-CO-S-AnB + НоОС-СНа-СО—S-АПБ -с *

Р-Нетоацил-АПБ-синтаза Ацетил-АПБ Малонил-АПБ

(3) ■«■...... *- CH₃-CO-CH₂-CO-S-AnB + HS-АПБ + СО₂

Ацетоацетил-А П Б

CHjrco-OHo-CO-S-AnB + НАДФн₂ ■* ^s